新药申报稳步推进  增补试验属常见

　　天士力医药集团股份有限公司《关于复方丹参滴丸美国FDA 新药申报可行性会议情况的公告》（临2017-47）中披露：FDA肯定了T89-07CAESA临床试验的价值，指出试验第六周时T89的高、低剂量治疗组相对安慰剂组和三七组对提高平板运动时间在p<0.05统计学水平上具有显著意义，临床试验实际统计结果p值为0.02，而且运动时间提高的趋势和速率的临床意义显著；第四周的点对点比较结果统计学临界显著；公司在已完成的三期临床试验的基础上，增补一个六周统计显著的验证性试验，用于满足美国FDA新药申请的要求；FDA同意在递交新药申请（NDA）前，公司可公开发表本试验结果。

　　天士力方面表示，这是根据美国FDA新药申报法规要求，在前期临床试验已经取得有效的临床结果基础上进行的补充验证性试验，是复方丹参滴丸新药申报进程的继续推进；FDA肯定了T89-07-CAESA临床试验价值，肯定了试验药物的安全性、有效性、质量可控性，完善试验和申报工作还在进行中。

　　天士力澄清：失败言论与事实不符

　　针对有“试验失败，药物无效”的说法，天士力方面回应：如果FDA认为现有三期临床试验效果不好或已经失败，就不可能也没有必要让我们再继续做一个新的临床试验来再次验证已完成的三期临床试验的结果。

　　天士力方面指出，临床试验的统计学显著性至少受到四方面影响，第一是比较组之间差异的绝对量，两组间差异的绝对量越大越容易得到统计显著意义；第二是每组样本的组内变异量，样本组内变异量越小越容易得到统计显著意义；第三是选定的试验统计效能；第四个是试验样本量。在实际临床试验中真正获得的组间差异量和自身组内变异量，与试验设计时参考的其他试验的相应数值之间总是会有些差异的，因此将影响统计显著性结果。

　　至于四周统计学临界显著的原因，天士力方面分析称：复方丹参滴丸三期临床试验是按照已经取得的复方丹参滴丸二期临床试验结果的各类参数进行参考来设计。二期临床试验仅在美国，但三期临床试验包括了9个国家和地区的127个临床中心，通过统计分析和实地考察，可以看到组内自身变异量加大，对统计学显著意义造成了影响，因此使得统计学显著性变弱，再加上乌克兰的国内战争造成可统计病人数下降，可能都是试验由统计显著变成临界显著（p=0.06）的原因。

　　对于即将展开的补充验证性试验，天士力特别说明，新的试验不是重新做三期临床试验，其试验目的是证明第六周好的数据能够重现。新的试验将参考三期临床在美国地区试验情况进行试验设计估算。如再次验证在第六周的主要临床终点观察指标具统计学显著意义，那么天士力的复方丹参滴丸FDA法规下的研发即可顺利完成，并进入NDA新药申报阶段，不再需要进行其他的临床试验。

　　天士力方面强调，通过对已完成的三期临床试验结果的分析以及与FDA就NDA申报可行性的讨论，可以看到复方丹参滴丸的疗效是确切的，实验结果是可信的，试验的实施是顺利的，临床研发团队是成熟的，中医药国际化的道路是通畅的。试验结果再次说明复方丹参滴丸用于治疗稳定性心绞痛，随着治疗时间的延长将会达到优秀的临床结果。已完成的三期临床试验仅仅是因为一些不可预见的因素，使得组间变异量加大、可分析病人数减少等而造成第四周的统计学分析结果仅仅临界显著而非统计显著，造成了目前的遗憾。

　　专家力挺：增补试验属常见现象

　　“中医药走向世界，复方丹参滴丸走到今天，发挥了突破性的带头作用。”科技部新药研发海外专家组原成员、方恩医药发展有限公司执行董事长张丹博士表示，天士力申报FDA的团队是非常国际化的，也是中国一流的，他们按照欧美的西药标准，完成了关键性临床三期的试验工作，目前国内还没有任何其他药物可以在三期临床中按照高质量、平板运动试验的金标准取得如此的成绩。在美国做新药申报，第一次做FDA三期临床，所有试验指标都能达标，这是完全不现实的考虑。而天士力新增一个临床试验，也只是按照西药临床试验的一般准则进行，并非FDA对天士力的特殊要求，国内有人对天士力新增试验有负面解读，这是对西方国家的相关管制情况不了解所造成的。

　　南开大学人民医院心内科主任姚朱华教授作为国家临床试验教育基地的负责人，曾参与过多个药物的国际多中心临床试验。他说，美国FDA药政评审是非常严格规范的，中药在适应美国这套体系方面难度尤其大。天士力按照FDA的要求，做了充分的准备，三期临床试验六周数据是非常好的，四周的临床数据达到统计学临界值p=0.06，虽未达到统计学显著意义，但也证明了药品的安全性、有效性的趋势，当然，这个结果与国际多中心临床试验样本流失、乌克兰战争等因素都有关系。

　　安徽中医药大学第一附属医院心内科主任戴小华表示，对于天士力增补一个验证性试验，不能武断地认为三期临床试验失败。“增补一个验证性试验，是以之前试验获得肯定为前提。说明FDA对之前的三期临床试验给予了大方向上的肯定，只是在试验的某一个环节、某一个点上没有达到预设指标，需要进行完善，再次验证。”

　　“在美国FDA审批药物的历史上，FDA要求进行补充验证研究的例子是很常见的”。中国中医科学院江苏分院研究员李松林说，像FDA批准的治疗慢性心绞痛的药物雷诺嗪，就是在通过FDA 三期临床试验之后又进行补充验证性研究而最终批准上市的药物。

　　对于所谓“三期临床试验失败”之类言论，广东省人民医院心内科主任陈鲁原教授，中国医科大学一附院老年病科主任齐国先教授均不以为然。他们表示，复方丹参滴丸是临床常用的中成药，基础研究比较深入，有效成分、药代动力学、药理作用、剂型优势都很明确。对于冠心病、心绞痛患者改善症状、减少心肌缺血都有良好的效果，副作用也很小，患者反馈也都不错。

　　戴小华表示，复方丹参滴丸是第一个走到FDA三期临床试验的中成药，代表着中药走向国际化市场。这是一种有魄力、有远见的尝试，为中医药行业树立了好榜样。

　　机构看好：对通过FDA认证有信心

　　“FDA对三期临床结果态度整体正面，第四周结果不影响对丹滴有效性判断”“补充验证性试验的成本规模俱较小，重复第六周显著结果的概率较大。”银河证券研究报告对天士力在美新药审评进展予以肯定。

　　银河证券研究报告称，FDA允许天士力公司补充一个验证性临床试验，只需重复验证有效性即可，体现了对三期临床试验中第六周结果和对2~6周斜率的认可，态度整体正面。三期临床中第六周点对点结果显示p<0.02，且运动时间提高的趋势和速率的临床意义显著，这一结果体现了复方丹参滴丸在实质层面上的有效性，也因此FDA才同意与该公司继续讨论补充试验方案及后续进行补充的验证性试验。

　　对于第四周结果临界显著，P-value为0.06，银河证券研究报告认为，这主要与组内变异量过大有关。三期临床试验为全球多中心临床试验，组内变异量较二期时大，在第四周时药品与安慰剂之间的组间差异对结果显著性的影响无法覆盖其组内差异的影响，同时，试验进行期间乌克兰战争导致部分该国病人的参与得不到保证，这部分数据无法纳入有效性验证，因此统计样本量降低也不利于做出显著性。

　　目前天士力公司公司拟于美国进行规模在300人左右的验证性试验，主要临床终点选择为第六周平板试验运动时间。银河证券研究报告认为，这样的试验安排具有如下优势：一是三期试验的美国区块已经具有现成的参考经验；二是样本规模较小，约可在一年内完成；三是费用有望大大降低；四是试验结果方面，影响三期临床第四周数据的两个因素都可以避免。因此，在补充验证性试验中重复第六周的显著结果概率较大。复方丹参滴丸国际化进程低于预期的风险。

　　近期的东方证券研究报告则以“丹滴FDAⅢ期临床结果公布，美国上市更进一步”为题，指出“第四周结果统计学临近显著，符合我们预期。”在前期的东方证券研究报告中，研究人员曾明确提出：“从FDA历史来看，主要临床试验终点并非药品获批的绝对必要条件，FDA更关注药品的安全性、有效性和临床价值，临床终点只是观察指标”。

　　东方证券研究报告表示，由于复方丹参滴丸在第六周结果显著（高、低剂量治疗组相对安慰剂组和三七组对提高平板运动时间在p<0.05统计学水平上具有显著意义（P值为0.02），且运动时间提高的趋势和速率的临床意义显著，所以FDA表示愿意与公司继续就验证性试验方案进行讨论，共同确定试验方案，用于满足新药申请要求。从现有数据看，第六周统计学差异足够显著，如果FDA认可这一验证性试验方案，复方丹参滴丸通过的概率不小。

（责任编辑：杨敏）