日本汉方颗粒剂演进之概览

　　中医学中的药物应用历史悠久，服药剂型按药物功效和服用形态多达数十种。但无论如何变化，其基础应用是以“汤剂”“散剂”“丸剂”“软膏”“丹剂”等为核心。

　　中医学流传至日本也有很长的历史，经各个时代的汉方医业者吸收学习，产生理论特色不同的古方派、后世派、折衷派等。至明治维新时，日本全盘接受西方思维，出台《医师执照规则》，实施医术开业考试制度，并否决了《汉方医学存续法案》，从事汉方者自此再无获得医师资格的权利，客观上这是日本政府对汉方医学予以全面否定。

　　如果汉方煎剂仍然被应用，汉方医生与西医生具有相同地位，也许颗粒剂就不会在之后的逆境中诞生。那么又是什么机缘让它出场，并登上了日本汉方的大舞台呢？

或与便利咖啡有关

　　颗粒剂是一种携带方便、服用简捷的产品，其研发应用，当与日本社会民众生活方式的改变有一定关联。日本接受了大量中国文化传统，目前还有各种茶道流派传承，但现实中日本人最酷爱者却是咖啡。日本最早的咖啡店开办于明治21年（1888年）。到1899年，日本人加藤サトリ将液化咖啡放入真空蒸发罐中除去水分而最终成为粉末，成功制造了便利咖啡，这项技术推动更多便利咖啡店的开办，到20世纪40年代便利咖啡已成为普通民众的日常饮品。

　　便利咖啡是粉末状物质，便于热水冲泡还原为饮品，而汉方颗粒剂的形态和效果与之相似。一般认为，在日本首先开发汉方颗粒剂者是东亚治疗研究所第一任所长板仓武。目前虽然无法考证他是否喜饮咖啡，但他成功制成汉方颗粒剂是在1944年前后，或许他通过下文所介绍的指导老师三浦教授或多或少地受到咖啡店老板木下杢太郎的影响。

颗粒剂的开发者们

　　说到汉方颗粒剂，板仓武、渡边武、后藤实等都是先行者。

　　板仓武(1888~1958年)，出生于日本千叶县东金市，1909年考入东京帝国大学东大医学部， 1913年开始作为研究生跟随“日本近代医学之先驱”三浦谨之助（1864~1950年）学习，专攻心内科。资料记载，三浦教授曾留学德国、法国，常与东京银座咖啡屋老板木下杢太郎一同出席日本佛医学会活动。木下杢太郎（1885～1945年)本名太田正雄（前者为其笔名）于1906年考入东京帝国大学东大医学部，后随土肥庆藏学习而成为著名的皮肤病专家，还是太田母斑的发明人。板仓武与木下杢太郎、三浦教授均出于东大医学部，那么共同前往木下店中饮用咖啡当是一种自然状态，或许三人共同商讨过与便利咖啡相似的颗粒剂之事。

　　1921年板仓武获得医学博士学位后曾赴欧洲留学。1925年回国后，在三浦教授手下担任讲师，长年讲授治疗学课程。他将东西方医学融合作为自己的最高理想，并一直为此而努力。1928年出版《治疗学总论》一书。1943年12月，出任东亚治疗研究所（后改称东方治疗研究所）所长，与多位同道共同建立了汉方、针灸以及包括按摩推拿（应用手技）在内的新治疗医学体系。后来该处的成员成为北里大学东洋医学研究所的骨干力量。

　　在东亚治疗研究所成立后第二年（1944），板仓武便成功开发出柴胡汤、青龙汤类颗粒剂，并应用于临床进行比较研究。在日本投降后，因医院被美军接收，相关研究被迫终止。关于颗粒剂制作，板仓武在1949年出版《治疗学概论》中记述了自己的思考：“如果确定某种药草有效，那就应该开始研究其有效成分。各成分的药理作用明确后，就可实现东方医学的科学化。代替汤剂的纯药物可以应用于汉方……融合了东西医学特色、期待已久的世界医学将会出现。这不是一人之力能完成的，需要综合各方面的力量。它将需要数十年的时间，我期待着这个时机的到来。”可以看到，对汉方药物的剂型改革板仓武当时就有着高远的视野。

　　在20世纪40年代同期，日本关西地区也有一位人物制成了颗粒剂，他就是大正二年（1913年）出生于京都的渡边武。他毕业于京都药学专门学校（现京都药科大学），曾在东京帝国大学医学部药学科选科学习，就职于武田药品株式会社研究所，终生致力于研究日本汉方药。

　　1947年，武田药品工业株式会社研究所渡边武与后藤实联名在日本药学会支部例会上发表了关于“汉方制剂煎出法的研究”，这是基础实验的首次公开。第二年又发表了关于“汉药类精油含量的研究”。随后相关研究均发表于《日本东洋医学杂志》。基于武田药品工业的技术，在1950年日本东洋医学会相关研究获得成功，制造了20种含有必需挥发物的颗粒剂。

　　渡边武1967年从武田制药公司退休后担任厚生省一般汉方制剂承认审查日本制药团体联合会汉方专门委员会委员，1977年担任关西日中医药研究会会长。他曾来中国进行多次学术交流， 1982年10月作为日方代表出席了中华全国中医药学会主办的“仲景学说研讨会·第一届全国大会”并作大会发言，中医大家任应秋先生为其赋诗一首：“行事赋满赋珍珠，五苦六辛性迥殊，毕竟仙方来海上，人间又见李濒湖”。

颗粒剂应用于临床

　　真正将颗粒剂应用于临床的是日本京都一家私立诊所的创办人细野史郎。

　　细野史郎，1899年出生于京都府，1927年从京都帝国大学医学部毕业后，开设诊所并从事胆石症研究。后因其子患哮喘病多方治疗无效而开始接触汉方，并追随日本汉方名医浅田宗伯流派，1938年开始全身心投入了汉方研究。最终在1952年第三届东洋医学会总会中发表了关于通过兔实验证明芍药甘草汤药理作用的论文。参加会议的板仓武先生由衷称赞：“汉方的黎明终于要到来了”。细野还提出了关于“开辟汉方颗粒剂开发和应用之路”的设想，倡议共同开发颗粒剂。

　　实际上，在1950年，京都圣光园的细野诊疗所已将汉方颗粒剂应用于临床治疗。同年日本东洋医学会成立，细野史郎与大塚敬节、奥田谦蔵、矢数道明等被誉为汉方复兴运动的主导者。1955年，细野史郎诊所的颗粒剂研究成果已全部投入临床使用。他两次当选东洋医学会会长，培养了包括柴田良治、有地滋在内的众多日本汉方人才。

市场销售和进入医保体系

　　小太郎汉方制药是日本首家汉方颗粒剂产品销售机构。该公司成立于1952年，首任社长上田太郎开始思考“生产出如同奶粉形状的生药制品”。五郎铃木接社长后，在原研究蝮制剂的京都大学教授木村康一、生药学大家大阪大学教授高桥真太郎指导下，于1957年成功开发了35种汉方颗粒剂，并开始向市场出售。在制作过程中，小太郎汉方制药的颗粒剂制作获得了汉方名医大塚敬节、矢数道明、石原明、山田光胤的建议。小太郎生药生理化学研究所所长桑野重昭教授承担具体制作操作。在选择方剂类型时，由上田太郎、今西伊一郎、桑野重昭、山本丰治等共同商议，因山本丰治特别热衷于选用《伤寒论》和《金匮要略》处方，最终采纳了他的意见。当时的制作过程已涉及煎取液、煎出后的滤过、煎出液的浓缩、浓缩液的脱水干燥等环节，其间经历了艰苦探索。

　　1961年，日本对已实施35年的医疗保险制度纳入汉方药问题开始进行研讨。1967年6月29日，小太郎生产的葛根汤、当归芍药散、十味败毒汤、五苓散4种颗粒剂，薏苡仁汤的片剂和散剂，以及盛剂堂生产的五苓散、当归芍药散2种颗粒剂，作为医疗用药品被厚生省所认可。颗粒剂进入医保的过程比较曲折，时任日本医学会会长武见太郞居功至伟，他同时也推进了北里东洋医学研究所的成立。但由于颗粒剂进入保险体制时没有临床实验作为依据，后世对武见太郎褒贬不一。但总的看，汉方制剂被政府医疗保险体系——药价基准收载，在汉方发展史上具有划时代意义。

　　1976年，津村公司开始跟随开发，进入医疗保险的颗粒剂药物升至42种。到20世纪80年代达148种（含外用1种）。政府组织对一般用汉方药管理，在此基础上确定医疗用处方。处方依据主要为明治、大正、昭和时期代表性汉方著书中处方的使用情况。

颗粒剂的使用指导和管理

　　颗粒剂虽然进入了医疗保险用药范围，但日本并未建立专门的管理机构。1970年，日本厚生省药物局制药科筹备建立了汉方协调会，针对一般用汉方处方数量进行内部规定限制，一年后又成立了隶属于中央药事审议会，在一般用医药品特别总会下设的汉方生药制剂调查会，将632首处方减少为346首，又经日本制药团体联合会的汉方专门委员会进行审议，最终形成了210个处方的日药联方案。从1972年到1974年，日本厚生省对市场汉方制剂进行了4次审查，推出了《一般用汉方处方手册》，到2013年已经修订6版。

　　为保证市场秩序，1983年日本各大制药公司共同成立日本汉方生药制造协会，目前会员公司共有65家，聚集了日本加工生药或制造生产汉方制剂、生药制剂的企业以及从事进口的销售单位。

　　（作者梁永宣、尤立平单位分别为北京中医药大学、中日友好医院）

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