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为揭示中药方剂的化学物质实体与机体生命活动的交互规律,中国中医科学院中药研究所研究员杨洪军、许海玉等专家提出“整合药理学”的概念——

以中医思维“解”中药复杂作用

时间:2019-06-12 来源:中国中医药报3版 作者:秦宇龙

  开栏的话:为研判未来科技发展趋势、前瞻谋划和布局前沿科技领域与方向,中国科协组织征集“2019年重大前沿科学问题和工程技术难题”。中华中医药学会按照相关要求,通过专家研讨、汇总分析、推荐委员会论证等,从各分支机构推荐的37项议题中,最终遴选出中医药领域的重大前沿科学问题和工程技术难题各3项,分别为中医药原创理论的现代科学内涵阐释、中医药对生命本质的调控、中药复杂体系作用模式解析、中医药临床疗效评价创新方法与技术、高品质中药生产的关键技术、中药智慧制造关键技术装备。本版将从今日起分别对其进行介绍。

  中医药从整体着眼,采取多途径的整合调节性治疗,达到“调整阴阳,以平为期”的目的。这种治疗思想对防治疾病和养生保健都具有明显优势和特色,符合现代治疗学发展趋势。但中药作为中医临床治疗的主要形式和手段,由于缺乏对药效物质的微观分析和作用规律的科学阐释,影响了中医药的现代发展和在世界范围内的应用。

  中药及方剂是一个复杂化学体系,生物机体也是一个复杂生命系统。为揭示中药及方剂的化学物质实体与机体生命活动的交互规律,中国中医科学院中药研究所研究员杨洪军、许海玉等专家于2014年首次提出“整合药理学”的概念,并开展交互规律研究,探索体内过程与活性评价相结合后中药现代研究模式,力求解析中药复杂体系作用模式。经过多年研究发展,整合药理学策略已经在多个中药大品种技术提升研究中得到应用,为中药大品种质量控制、作用机制、临床应用提供了科学依据。

用还原论解释中药药理碰壁

  说起整合药理学的提出,杨洪军坦言,这是一次研究思路上的突破。

  “‘药有个性之特长,方有合群之妙用’,中药方剂通过配伍发挥临床疗效和降低毒性。与西药的作用模式相比,中药方剂更加强调药物组合。”杨洪军强调,“中药方剂是复杂体系,机体同样是复杂体系,中药方剂治疗疾病的过程是两个复杂体系相互作用的过程。”

  但是,当时药理学研究习惯按照西医病理观点和治疗学原理来看待中药的临床应用价值,认识和解释中药的药理作用。对于中药方剂研究,也是采用还原论的方法,如在药理活性导向下,对植物进行化学分离。杨洪军则认为,这种研究思路和方法更适用于单一成分药物的发现与研究,但大多数中药方剂不是通过单一成分发挥治疗作用的,这种研究方法反而割裂了中药方剂中成分与成分之间的协同作用。

  为了突破这种固有的研究思路,杨洪军提出,要以中医原创思维解析中药复杂体系作用模式,研究中药方剂化学物质实体与机体生命活动的交互规律。

  杨洪军认为,中药复杂体系作用模式解析是首先要解决的科学前沿问题,也是实现中医药现代化必须迈的关键一步。但他也表示,这样的研究是一个十分复杂的过程,虽然已有个别方剂作用机理研究成功范例,但大多数中药方剂成分更加复杂,仅仅通过药理试验难以实现,需要计算与试验相结合。

  基于这些思考,杨洪军和许海玉等人提出,中药方剂的现代研究需要加强整合,包括整体与局部的整合、宏观和微观的整合、体内毒药物动力学过程与活性评价的整合、计算与实验的整合。“整合药理学”这个融合了中药学、化学、药代动力学、药理学、计算科学等多个学科,致力于研究多成分药物与机体相互作用及其整合规律和作用原理的学科应运而生。

整合药理学是基本解析方法

  近年来,随着组学技术的发展,系统生物学和网络生物学发展迅速,开始从生物系统中所有组成成分(基因、mRNA、蛋白质等)认识机体的生命活动规律。特别是2007年网络药理学的提出,这种研究方法同样受到中医药学者青睐,被广泛应用到中药方剂的研究中,从“系统—系统”的中药方剂研究模式的提出,到中药网络药理学研究平台的建立,再到通过系统生物学从“整体—器官—细胞—分子—基因”水平全面揭示急性早幼粒白血病的发病机理及其复方黄黛片治疗的作用机理,取得许多成果。

  但是,许海玉认为,中药系统生物学和中药网络药理学研究重视中药方剂对机体的生物效应,往往忽视机体对药物的处置过程,即中药物质基础的体内过程研究,致使未能对中药方剂的化学物质实体与机体生命活动的交互规律进行深入阐释。

  在许海玉心中,整合药理学的提出,为解决中药研究“碎片化”问题提供了一条切实可行的途径,是中药复杂体系作用解析的基本模式和方法。

  通过对元胡止痛方进行系统研究,该课题组采用整合药理学策略,建立了“化学指纹—代谢指纹—网络靶标”和“肠吸收—活性评价—数据挖掘”2个研究模式,从体外和体内2个层次定性、定量地描述该方剂的化学成分与生物活性之间的交互规律,深入解析了元胡止痛方的物质基础移行规律、多靶点整合作用机制、多成分组合与药效活性的关联关系,实现了基于活性成分的质量控制、临床适应症的优化。

  “也正是这一次针对性的研究奠定了整合药理学的基础,以元胡止痛方为范例,构建形成了整合药理学的研究体系,在理论和方法上均取得一定进展。”许海玉表示。之后的中药方剂研究也都借鉴了元胡止痛方基于“化学指纹—代谢指纹—分子网络—活性评价”的研究模式,中药复杂体系作用模式的解析方法和思路更加合理,整合药理学技术也为脑心通胶囊、龙血竭肠溶片、冠心静胶囊等中药大品种的二次开发提供了科学依据。

“解”出中药发展广阔天地

  在目前大数据和人工智能背景下,杨洪军和许海玉意识到,世界范围的信息化变革使得每个行业都面临大数据问题,当前大数据为中医药现代化打开“机遇之窗”,也是整合药理学研究的基石。

  为此,中国中医科学院中药研究所联合北京大学药学院、中国科学院相关机构,以中医药自主知识产权在线开源数据库——中医药百科全书(ETCM)为基础,构建中药整合药理学平台,供中医药院校、科研院所、医院、制药企业等从业人员学习和研究使用,并实现自助式服务模式。

  许海玉介绍,近日,中药整合药理学平台v2.0更新上线,该平台包括中药方剂数据库、中药材数据库、中药成分数据库、中药靶标数据库、疾病相关分子库这五大数据库,采用人工智能、数据挖掘、网络科学等学科的方法和技术,形成智能化和网络化的功能模块,构建中药多成分与活性之间关联,明确中药药效物质及其分子机制,提供中药(含方剂)靶标预测及功能分析、组方用药规律分析、反向查找中药(含方剂)等6项整合药理学分析工具,为中药质量评价、分子机制阐释、临床定位、新药研发等方面提供强有力的数据和技术支撑,也为中医原创思维的科学价值揭示和传承名医经验总结提供支持,促进中医药现代化和国家化发展。

  许海玉表示,近年来,随着中药复杂体系作用模式解析的不断深入,中药整合药理学在中医原创理论指导下,已经在中药质量标志物识别、质量标准建立、有效成分识别、中药新药研发等方面得到较好的应用,并将成为中药药理学中一门新兴的、极富前瞻性和前景的分支学科。但他也坦言,其思路与研究方法需要进一步的完善与丰富。相信随着有关研究的逐步深入开展,整合药理学定将在组合药物发现和中医药现代研究等方面作出应有的贡献。(秦宇龙)

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