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岐黄学者学术思想(30)马融

三十五载 小儿癫痫耕耘之路

时间:2020-06-18 来源:中国中医药报4版 作者:张喜莲 戎萍

  马融,男,医学博士,博士生导师,二级教授,主任医师。现任国家卫生健康委儿童用药专家委员会副主任委员、国务院学位委员会学科评议组成员、全国博士后管委会评审专家、国家药典委员会委员等职。享受国务院政府特殊贡献津贴专家、卫生部有突出贡献中青年专家、全国卫生系统先进工作者等。以中医药治疗小儿脑系、肺系疾病为主要方向,主持国家级课题12项,省部级12项。牵头制定全国行业指南5项。获国家发明专利1项。发表学术文论196篇,主编全国高等中医药院校规划教材6部、学术专著18部。

  天津中医药大学第一附属医院小儿癫痫专病门诊,是由该院李少川教授在1979年创立的,马融自1984年加入该专病团队,迄今已有35年。这期间,马融带领小儿癫痫研究团队在继承李少川学术思想的基础上,以临床问题为导向,以治疗难点为核心,不断探索,力求提高临床疗效,减轻患儿痛苦及家长负担。其研究重点主要经历了五个阶段。

扶正祛痰治童痫

  癫痫一证,古今医家多以痰浊立论,临床主张使用豁痰、祛痰之法治疗。李少川认为小儿癫痫是以正虚为本,痰气逆乱为标,“脾虚痰伏,痰气上逆”为其主要病机,因而提出“扶正祛痰治童痫”的学术思想,即以“扶正健脾,顺气豁痰”法治疗小儿癫痫,据此研制了小儿抗痫胶囊,并被纳入2010版、2015版《中华人民共和国药典》。

  小儿抗痫胶囊由太子参、茯苓、陈皮、半夏、石菖蒲、胆南星、枳壳、天麻、沉香等组成。方中太子参、茯苓、半夏、陈皮仿六君子汤之义,益气健脾,燥湿化痰以绝生痰之源,正如《幼幼集成》所论:“惟以健脾补中为主,久服痰自不生,痫自不作矣”。石菖蒲芳香开窍,安神宁志,兼有化湿、豁痰、辟秽之效;胆南星清热化痰、息风定惊,配天麻镇肝息风。癫痫的抽搐多以须臾自解、搐后如常为特点,故其抽搐还与痰气的易聚易散,善动多变有关。气逆痰扰则痫作,气顺痰静则痫止,因而在益气健脾、豁痰息风的基础上,佐以顺气之味如沉香、枳壳,以达治痰先理气,气顺痰自消,痰消风自灭的目的。诸药配伍,共奏健脾顺气、豁痰息风之功。

  “扶正祛痰法”治疗小儿癫痫具有三个特点,即:①祛痰邪、降逆气,提高机体惊厥阈;②健脾胃、扶正气,增强患儿抵抗力;③药性平、毒性低,长期服用壮身体。

  在临床中,我们系统观察抗痫胶囊治疗小儿癫痫930例,并与服用苯巴比妥的160例患儿进行对照,结果显示:抗痫胶囊具有广谱的抗痫作用,对各型发作均有疗效,尤其对植物神经性发作疗效尤佳。其作用机制不单纯是抑制过强的电传导,而且对大脑皮质的过度放电也有一定的治疗作用。经动物实验证实,小儿抗痫胶囊具有明显的抗惊厥及对神经生化的调节作用。

益肾填精增智力

  癫痫尤其是强直-阵挛性发作的患儿,约30~50%伴有认知功能障碍。

  认知功能障碍归属中医“呆病”“痴呆”“愚痴”“白痴”范畴。其病因可分先天因素、后天因素两大类,主要责之于肝肾阴精亏损,心脾气血不足,脑髓精血空虚,痰浊瘀血阻窍诸方面。针对小儿癫痫强直—阵挛性发作伴认知功能障碍,结合小儿生理病理特点,提出其病机责之于虚、实两端,“虚”主要为脑髓不充,“实”主要为风痰闭阻。《灵枢·海论》曰:“脑为髓之海。”若髓海亏虚,脑窍不灵,则智力不足;“元气一时不能上转入脑髓”“脑无灵机之气”,则变生痫证。肾精是脑髓的基础,肾中精气充盈,则髓海得养,脑的发育健全,“精明之府”得以发挥正常生理功能;反之,肾中精气不足,则髓海失养,脑髓不足而变生诸疾。可见,本病之“虚”责之于肾精亏虚。《素问·水热穴论》曰:“肾者,胃之关也,关门不利,故聚水而从其类也。”肾精亏虚,气不化水,津液不得蒸腾气化,聚集为痰,痰浊停膈,上逆阻塞窍道,绝其脏腑气机升降之路,阴阳不相顺接,清阳蔽蒙,而作痫病。痫病抽搐,风痰闭阻,清窍不利,神明失司,则痴呆失聪;癫痫反复发作,必耗正气,后天之气不能化生气血,肾精失养,脑髓更加空虚,神无所依,则愚痴笨拙。因此,我们主张从精亏髓空、风痰闭阻立论,治疗宜以填精充髓,豁痰息风为常法,据此研制了茸菖胶囊。研究显示茸菖胶囊在抗癫痫的同时,具有促进认知功能发育的显著优势,并初步证实益肾填精,豁痰息风法应视为强直—阵挛性发作伴认知障碍患儿的重要治法。

减毒增效防肝损

  中药治疗癫痫具有服用时间长(一般为3~5年)、含有毒中药品种多等特点,因此,要特别注意药物的不良反应,尤其对儿童这一特殊群体,更为重要。我们团队统计并分析了我院近4年连续服用中药超过3个月的325例患儿,初步结果如下。325例患儿中服药前肝功能正常,服药后异常者25例,肝功能异常发生率为7.7%;其中,单纯服用中药者16例,服用中西药者9例;肝损伤出现时间最短7天,最长199天,平均时间为90天。临床表现:11例患儿无症状(44%),14例患儿主要临床表现为乏力(71.4%)、纳差(64.3%)、恶心呕吐(21.4%)、黄疸(14.3%)、皮疹(7.1%);损伤靶细胞类型分别为:肝细胞损伤型12人(48%),胆汁淤积型11人(44%),混合型2人(8%);可能引起肝损伤的方剂:银翘散8人、涤痰汤5人、天麻钩藤汤5人、旋覆代赭汤3人、柴胡加龙骨牡蛎汤2人、河车八味汤1人、苍耳子散1人;可疑引起肝损伤的中草药有全蝎、吴茱萸、半夏、苍耳子、蜈蚣、柴胡、紫菀、白附子、石菖蒲、胖大海、僵蚕、胆南星、鱼腥草,其中部分中药既往有过肝损伤的报道;中西药共用的9人中使用的西药,分别为丙戊酸钠、左乙拉西坦、托吡酯。治疗及预后:患儿经停服中药,服用复方甘草酸苷片、水飞蓟宾胶囊等保肝药物后,24人在2周内肝功能恢复正常,1人较重,住院治疗4月后恢复正常。24例肝功能恢复正常者继续给予中药治疗(避免使用上述14味中药),其中1例患儿再次出现肝功能异常,停用中药给予保肝治疗后恢复。1年后随访,25例患儿肝功能均正常。中药引起的肝损伤是以肝细胞损伤型和胆汁淤积型为主,其原因除了与中药相关外,还与患儿体质偏颇、免疫异常活化、免疫耐受缺陷有关。因此,要综合分析,明确原因,妥善处理。另外,需要强调的是,肝功能异常的部分患儿(44%),临床无症状。因此,对于临床长期服用中药的患儿应3个月检查一次肝功能,以尽早发现肝损伤,及时干预,尽量减少对儿童的伤害。

中西结合减耐药

  中西药合用,不能单单理解为中药与西药的叠加使用,而应探讨其不同的物质基础、作用途径及靶点等,特别要明确中药在其中所起的作用。

  协同抗癫痫作用

  目前,抗癫痫西药按作用途径大体分为4类:钠离子通道阻滞剂、γ-氨基丁酸类似物、突触小泡蛋白A结合剂、其他作用机制。

  马融认为,除了上述4类作用途径的抗癫痫西药外,中药(包括藏药、蒙药、苗药等)可以作为第5类抗痫药物,中药治疗癫痫具有多组分、多通路、多靶点的特点,通过全身整体调节达到控制/减少癫痫发作的目的。

  改善体质,增强对抗癫痫西药的敏感性

  有些西药治疗效果不佳的难治性癫痫,根据中医理论认为可以从患儿体质方面着手,体质的偏颇、内环境的改变可影响药物作用的发挥。临床常见的癫痫患儿体质有实热质、湿浊质、阳虚质等。

  在临床中我们体会,对于体质偏颇的患儿要先纠正偏颇的体质,然后再进行癫痫的治疗,有些患儿改善体质后,对以前服用的抗癫痫西药敏感性增加,发作减少或停止。反观西医的生酮饮食疗法,是通过造成酸性环境来减少癫痫发作,其与中医的改善体质方法相似。

  治疗共患病

  癫痫患儿共患认知障碍、抽动障碍、多动障碍的情况较多,此与癫痫病本身或服用抗癫痫药物有关,在治疗时西药与中药互补往往可以收到较好的疗效。如癫痫合并认知障碍,可在抗癫痫西药的基础上加用抗痫增智类中药,如紫河车、益智仁、肉苁蓉等。癫痫共患抽动障碍,中医辨证均属肝风内动,可使用相同的息风止痉药物。癫痫共患注意缺陷/多动障碍(ADHD)治疗颇为棘手,根据西医对这两个病的发病机理研究,癫痫属于中枢神经兴奋性疾病,多动障碍属于中枢神经抑制性疾病,治疗方法是相反的。但从中医角度来看多动障碍的三大主症:注意力不集中、多动、冲动,其病理基础是髓海发育迟缓,病机为肾精亏虚,心肝失养,阴阳失调所致,治疗法则为补肾填精,平调阴阳,与癫痫病的治疗原则大体一致,因此,两病同治是中医学的优势。

  减少不良反应

  癫痫病程较长,治疗时间较久,一些肝酶诱导剂的西药、“毒性”中药材或重金属类的中药均可能对身体造成一定的伤害,临床常见的有恶心、呕吐、皮疹、肝功异常等,对于不良反应较轻的病例可以停用引起不良反应的可疑药物,重症要给予相应治疗。在中西药物联合应用时,往往用中药治疗某些不良反应,特别是对于恶心、呕吐、皮疹等症状的控制,能收到较好的疗效。

  在中西医结合治疗难治性癫痫中,最常用的为院内制剂熄风胶囊,经过治疗小儿癫痫强直-阵挛性发作200例临床观察,其总有效率为93%,显效率82%,明显高于鲁米那组(p<0.01)。从脑电图改善情况来看,熄风胶囊治疗前后脑电图改善率有非常显著性差异(p<0.01)。

补肾调经疗经痫

  临床中发现许多青春期女性癫痫患儿(者)的癫痫发作并不是杂乱无章的,而是存在一定的规律,通常在月经周期中的某个时段癫痫发作频率较平时增加2倍以上或者程度恶化,认为这种癫痫发作与月经周期的激素变化相关,称为月经性癫痫。

  月经性癫痫的发病机制尚未完全清楚。国内外有关文献表明其发病与周期性变化的雌激素水平、孕激素水平、雌孕激素比值、神经中枢的激素受体水平以及性激素对抗癫痫药物代谢影响有关。目前国际上对月经性癫痫的治疗方案尚未规范化,且存在诸多问题。部分抗癫痫药物通过影响性激素的分泌代谢,可导致月经周期紊乱、不孕等不良后果。抗癫痫药物联合性激素治疗月经性癫痫会出现抑郁、乳腺增生、阴道出血、体质量增加等不良反应。

  我们近5年来对101例女性癫痫患儿进入青春期后的癫痫发作情况进行统计,发现发作无加重者84例,占83.17%;发作加重者17例,占16.83%。因此认为大多数女性癫痫患者进入青春期后发作并无加重,甚至其中有部分患者发作停止(此结果不能排除抗癫痫药物的治疗作用)。

  根据中医学理论,认为月经性癫痫的核心病机为肾气不足,月经周期阴阳转化不利,风痰上涌,内扰神明,外闭经络而致。因此,我们对发作加重的17例中的15例月经性癫痫患者在原治疗的基础上加用补肾调经药物,结果显示,补肾调经药物添加治疗月经性癫痫疗效可靠,并对患者体内激素水平影响较小,还可以提高患者总体生活质量。

  历经多年发展,中医药治疗小儿癫痫的疗效吸引了国内外众多患者。未来,团队将继续以“提高临床疗效,维护儿童健康”为目标,取中西医之优势,不断地创新病人管理模式,努力研发新技术,探索新方法,造福更多的癫痫患儿。(张喜莲 戎萍 天津中医药大学第一附属医院)

  (注:文中所载药方和治疗方法请在医师指导下使用。)

(LQ)

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