药物动力学（Pharmacokinetics，PK）是应用动力学原理与数学处理方法，研究药物体内过程动态变化规律的药学分支学科，即药物在体内吸收、分布、代谢/生物转化和排泄过程（即ADME过程）量变规律的学科。ADME过程会产生怎样的用途？为了解决该问题，岐黄学者、广州中医药大学教授刘中秋的团队（以下简称“团队”）探讨了药物基于该过程产生治疗作用的原因，研究该过程描述药理作用可持续的机制，为临床合理用药提供理论依据。

血药浓度可以描述药物在体内变化的动态过程，PK的主要参数包括：

血药浓度-时间曲线下面积：药物进入体内后，血药浓度随时间发生变化，以时间为横坐标，血药浓度为纵坐标绘制的图形，称为血药浓度-时间曲线，也称时量曲线，由该曲线与坐标横轴围成的面积称为曲线下面积。

药峰浓度：给药后出现的血药浓度最高值。该参数是反映药物在体内吸收速率和吸收程度的重要指标。

达峰时间：给药后达到药峰浓度所需的时间。该参数反映药物进入体内的速度，吸收速度快则达峰时间短。

生物利用度：药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，是评价药物吸收程度的重要指标。

其中，药峰浓度和达峰时间与起效时间、起效浓度密切相关。血药浓度-时间曲线下面积是评价药物被机体利用的速度和程度的重要指标，反映药物在体内的暴露特性。而生物利用度是反映所给药物进入人体循环的药量比例，可衡量药物被机体利用的程度与速度，是重要的内控药物有效性和毒性的指标。当生物利用度过低，则药效不充分。反之若生物利用度过高，将会和体内蛋白结合产生不可逆的作用，就会出现毒性。因此一个药物必须要有一个合适的生物利用度，也是衡量药物有效性和毒性的标准。

以上PK主要参数可反映药物的内在质量，也是判断一个药物的市场应用前景，不单纯是疗效强，毒副作用小，更要具备良好的药代动力学性质，所以对于研究者来说，首先考虑药物基本属性，具有合适的PK参数后才会考虑开发该药。

药物在体内的过程，包括吸收、分布、代谢和排泄。ADME可以描述整个药物从口服或静脉注射或其他给药途径进入机体后发生的这四个过程，搞清楚这个过程，便可调控药物疗效和药物潜在毒副作用等。

药效学（pharmacodynamics，PD）也称药物效应动力学，是研究药物对机体的作用及其规律，阐明药物对机体的生化、生理效应及其作用机制和药物剂量与效应关系的规律。此外，PD是药物治疗疾病的理论基础，更是临床合理选药和用药的依据。

PK和PD在新药研究的作用

PK和PD重要性为了产生疗效，药物必须在靶组织有足够的浓度。从药理学意义上，假定药物治疗或毒性作用与药物在作用位点的浓度相关。PD专门研究浓度-效应关系，而PK研究剂量-浓度关系。PK描述并量化药物在体内的变化过程，包括吸收、分布、代谢与排泄。PD描述并量化人体在生理、生化和/或分子水平对药物的应答，PD还可以定义为药物对人有什么作用。PK与PD一起用于设计给药方案（DosingRegiments）以保证获得治疗效果的同时毒副作用最小。

新药研发一直被认为是高风险、高收益的活动，过去业界一直流传着“双十”的说法，意思是：新药研发需要耗时平均约15年，耗资超十亿美金。其中最关键的就是新靶标和新化合物的发现。随着现代医学技术的发展，这些靶点的发现技术很多，但是一个或者两个靶点往往不能解决疾病的根本问题。新药研发成功最关键的是成药性，其特性主要有三个方面，首先是药效，其次是ADME和毒性评价，如果三者之间取得良好的平衡，则药物的成功可能性就随之增大。所以在整个新药研发过程中，早期介入PK/PD评价，可有效提高新药研发的成功率。

中药与新药发现中药是新药发现的重要资源库，新药约1/3来源于中药或天然产物。有很多疗效确切、抗癌作用显著的药物，都来自中药或者是天然药物，比如来源于黄花蒿的青蒿素、红豆杉中的紫杉醇和黄连中的盐酸小檗碱等。总之，中药资源过万种，包括11146种药用植物、1581种药用动物和80种药用矿物，都是新药研发的重要来源。

中药PK特点及调控机制

PK评价方法中药的复杂体系作用模式，即中药的化学成分具有多样性和复杂性，例如黄酮、醌类、香豆素、木脂素、鞣质、生物碱、三铁、环烯醚萜、甾体等成分，也是中药的特点和优势，同时在阐明中药作用时也带来了巨大的挑战和困难。

因此，阐明中药的多种化学成分和中药复方及其提取物在体内的过程，对PK领域研究带来很大挑战。笔者团队面对中药药代动力学复杂体系作用模式的挑战中，解决方案可从简单到复杂进行，首先可建立方法体系。团队在开展药物动力学评价时，运用PK评价方法就包括体内动物模型、体外细胞模型、酶代动力学和原位灌注，并构建了外排转运体和药物代谢酶的基因敲除小鼠、人源化动物模型、基因突变小鼠模型等，此外团队也构建特定表达转运体/代谢酶细胞系模型等。

中药PK特征构建了PK评价模型之后，团队继续建立PK分析方法，特别针对代谢产物，例如葡萄糖Ⅱ相代谢产物，需要高灵敏度的分析方法进行精准定量。团队对黄酮类中药材评价建立了较为系统和全面的分析方法，结果发现大多黄酮类化合物在体内的生物利用度较低，表现在体内代谢产物浓度大于原形，且代谢产物3-G取代基在体内浓度大于7-G取代基。团队也对香豆素、蒽醌类化合物大黄素、乌头碱、益母草碱和人参皂苷进行PK研究，结果发现以上中药成分在体内的生物利用度也低。针对此发现，团队对以上含有酚羟基的中药成分开展了调控机制研究，发现含有酚羟基的化合物，比如黄酮类成分在体内生物利用低的原因主要为黄酮类成分在细胞内被代谢，其次被细胞膜上的外排转运蛋白所外排，药物被外排进入到细胞后，导致真正进入到血液中的药物浓度减少。

在体外细胞模型上，黄酮类化合物在细胞中的代谢受到两个因素调控，一个是在细胞内的药物代谢酶，另外一个为细胞膜上的外排蛋白。且蒽醌类的化合物也存在类似的调控机制。

中药成分的PK特点团队通过对若干中药有效成分开展的PK研究，得到的共性结论：含有酚羟基的活性成分在体内的生物利用度较低，一般为1%-7%，在体内的驻留时间长，且UGT（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）代谢物在体内的浓度大于原形。以上特性由两个原因造成，分别是Ⅱ相代谢酶为主体的代谢作用和细胞膜上的外排转运体的外排作用，药物代谢酶和外排转运体形成了中药酚性成分的生物利用度屏障。

PK的分子调控通过团队若干年的研究结果，将生物利用度屏障的调控机制形成了总结性的“旋转门”代谢调控理论，该理论主要描述药物代谢酶和外排转运体形成的相互作用体系，该体系被形象描述为partner（伴侣），细胞上的外排转运蛋白和细胞内药物代谢酶形成一对伴侣，该对伴侣相互制约。当酚性成分进入到细胞内之后被代谢，代谢产物被细胞膜上的Mrp1、Mrp2、Mrp3和BCRP外排转运蛋白所外排。因此，“旋转门”的代谢调控理论说明了外排转运蛋白外排的速率和药物在细胞内代谢速率成正比，即抑制外排转运蛋白时，药物被代谢的速度也会阻断或减慢。

肝肠三循环该调控机制在机体内消化道系统（肝脏、胆管、肠道）被清晰阐明，由于“旋转门”的代谢调控机制，导致中药酚性成分在肝肠存在三个循环，即肠局部循环，肠肠循环和肝肠循环。肝肠循环是由胆汁排泄到肠道形成的循环，肠局部循环是在十二指肠开始形成肠上皮细胞的局部内部循环，肠肠循环主要是在结直肠受细菌分泌的药物代谢酶和β-葡萄糖醛酸水解酶调控形成的循环。

由于肝肠三循环导致中药酚性成分在体内形成特有的行为特征：即在外周血的浓度较低，但是在肝脏和肠道的局部生物利用度高，且原形和代谢产物相互转化，在肝肠驻留的时间长。该特征行为表现在如果“旋转门”机制被阻断，则肝肠三循环减弱。

PK驱动PD抗结直肠癌的作用及分子机制

黄芩中黄酮类成分的PK/PD肝肠三循环使黄酮在肝肠的局部生物利用度高，且滞留时间延长。这种特有的肝肠处置机制为挖掘中药优势药效提供了依据。团队首先筛选了含有丰富黄酮类成分的黄芩药材开展PK/PD研究，发现其活性成分汉黄芩素高浓度长时间作用在肠细胞系上，汉黄芩素通过产生内质网应激，进而抑制p53核转位，促进结肠癌细胞凋亡，从而发挥防治结肠癌的作用。接着为了证实该药效作用的特异性，团队建立了3个自发体内肿瘤模型，结果发现汉黄芩素抗结肠癌作用最显著，明显强于肺癌和乳腺癌。

团队进一步发现汉黄芩素在微卫星稳定和微卫星不稳定结肠癌中发挥不同的作用。

山奈酚的PK/PD团队也对另一种含有酚羟基的黄酮类化合物山奈酚阐述肝肠三循环机制的重要性。在体外药效模型中抑制亚细胞器上外排转运体时，亚细胞器中代谢特征发生明显改变，该变化和山奈酚药效作用明显相关，表现在抗氧化应激作用明显减弱。在体内药效模型中，发现山奈酚抗结肠癌作用显著，并且可以通过影响细胞核内蛋白调控表观遗传谱产生抗肿瘤作用。

小柴胡汤的PK/PD针对临床上小柴胡汤对结直肠癌患者进行伊立替康化疗后产生的血淋以及腹泻所产生的有效作用，团队对小柴胡汤及其活性成分显著降低SN-38（伊立替康的活性代谢产物）肠毒性进行了深入研究。结果发现，小柴胡汤可保护肠黏膜，有效减少血淋和肠腹泻。在基础研究中证实小柴胡汤里黄酮成分显著抑制β-GUS表达/活性，诱导肠UGT活性，减少SN-38在肠道的暴露时间，进而缓解伊立替康致腹泻的肠毒性。并且小柴胡汤对肠道的保护作用也由肠道菌群所调控，小柴胡汤可显著增加厚壁菌门和拟杆菌门的丰度，同时显著降低变形菌门的丰度。该机制是小柴胡汤中的黄芩苷、芍药苷、甘草酸与大肠杆菌GUS有明显结合作用，有一定的阻断肝肠三循环作用。

通过团队秉承着前期对中药黄酮类成分的PK-PD分子调控研究，结合“旋转门”驱导的“肝肠三循环”理论，证实该理论是中药生物利用度屏障中可特异性评价中药功效的关键理论。此外，因为中药具有独特的优势和特色，中医药研究者们可依据PK属性继续挖掘中药药效。