中药靶点探秘

作者简介：曾克武中华中医药学会青年委员会副主任委员，北京大学药学院研究员博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者

中医药犹如一部古老的文学巨著，是中华民族数千年来与疾病斗争并维系健康的智慧结晶。本世纪初，国际上快速兴起的化学生物学对生命医学领域产生了重大影响，这也激发了我将传统中医药研究与化学生物学相融合的想法。通过多年的实践探索和思想凝练，我带领团队构建了系统的中药靶点发现技术方法群，阐明了多种传统中药活性成分的直接作用靶点，为诠释中药传统功效提供了现代科学证据，也为重大疾病治疗贡献了具有中医药特色的新靶点。

揭示中药作用的靶点 诠释中药治病科学原理

众所周知，靶点是药物发挥治疗作用的源头和关键生物学基础，因此药物靶点的识别和功能研究对于阐明药物的作用机制具有重要的指导意义。同时，药物新靶点的发现也是医药行业创新的基石，更是当前国际各大药企争夺的焦点。中医药学是我国最具原创特色的学科领域，也是中国走向世界的一张名片。而中药在人体内是如何发挥治疗作用的呢？

中药作为一种治疗疾病的重要手段，也是通过其活性成分作用于药物靶点，进而发挥对疾病的治疗作用。因此，揭示中药作用的靶点不仅能够诠释中药治病的科学原理，而且对于探讨生命过程的本质和疾病发生发展的规律，进而促进生命科学和现代医学的发展同样具有重要意义。

将化学生物学技术用于发现中药靶点

中药是中医用以防病治病药物的总称，具有上千年的临床实践经验，具有巨大的开发潜力。在求学期间，我利用经典的中药药理学方法开展了诸多研究工作，但始终有个无法解答的科学问题萦绕在我的脑子里，即中药在体内发挥药效的直接靶点是什么？

2010年，我受到国际上日渐兴起的化学生物学的启发，开始思考如何将化学生物学的研究思路运用于传统中药的机制解析中，进而萌生了开始尝试利用中药里的活性成分作为化学分子探针，开展中药作用靶点鉴定的探索发现。

经过多年实践积累，我带领团队开展的关于中药苏木活性成分苏木酮A抗神经炎症作用靶点发现的研究于2017年发表在PNAS（《美国国家科学院院刊》），并入选了2017年度“中国十大医学进展”，积极推动了靶点“钩钓技术”在中药作用靶点鉴定中的广泛应用。2019年，在《中国中药杂志》上发表题为《中药化学生物学——“中药化学”与“生物学”交叉形成的新兴学科》的论文，首次介绍了中药化学生物学的概念及学科特点。随后完成了一系列基于中药“靶点钩钓”技术的拓展性工作，陆续揭示了野菊花内酯、葫芦素B、松果菊苷等多个中药活性成分的直接作用靶点。在2022年，中药成分野马追内酯B抗神经炎症的作用靶点研究发表在国际学术期刊ScienceAdvances（《科学进展》）上，该研究为今后开发与神经炎症相关的神经退行性疾病的药物提供了一个新颖的分子靶点，同时也入选了“2022中医药十大学术进展”。值得一提的是，团队还创建了中药光交联成分芯片，为中药方剂等复杂成分体系的多靶点研究奠定了基础，并揭示了中药野菊花、苏木等提取物的作用靶点群，为中药特别是方剂的复杂机制阐明提供了新的研究手段。

中药靶点是解析中药功效的切入点

中药传统功效的诠释一直是制约中药现代化发展的关键瓶颈，缺乏有效的技术手段去解析中药功效和生物学基础是其根本原因。

我从《中华人民共和国药典》中了解到，肉苁蓉具有“补肾阳、益精血、润肠通便”的功效，但是其发挥功效的分子生物学基础是什么呢？针对此问题，我利用肉苁蓉的代表性活性成分松果菊苷作为中药分子探针，通过靶点“钩钓技术”发现了酪蛋白激酶（CK2）是其发挥脑保护功能的关键分子靶点，从源头上解释了肉苁蓉发挥补肾健脑功效的生物学基础。

有趣的是，这一发现与国外学者在NatureGenetics（《自然-遗传学》）上发表的关于CK2缺失会导致圆头精子症进而引发不育症的报道高度相关，这也进一步佐证了肉苁蓉主壮肾、益精气、多子的科学内涵。

同时，我开展了关于中药野菊花发挥清热功效的研究，利用野菊花代表性成分野菊花内酯作为分子探针，鉴定到其直接作用靶点为热休克蛋白70（HSP70）,提示野菊花可能是通过激活HSP70活性发挥抗炎作用的关键生物学机制。值得一提的是，热休克蛋白70在人体发热状态下高表达，似乎关联了中医理论“热”与“火”的微观生物学本质。目前团队在这方面仍在开展深入研究，进一步挖掘“清热解毒”中医理论的现代内涵。

探索中药靶点推动现代创新药物研制

近年来，人们不断从中医药里发现结构与机制新颖的药效物质，进而为推动现代创新药物的研发开辟了新的方向。2018年，我开始关注一味中药蟾酥，其含有显著的抗肿瘤活性分子——蟾毒灵。基于中药化学生物学的研究策略，我利用蟾毒灵为分子探针，系统阐释其作用靶点，发现蟾毒灵可以靶向多个细胞内的蛋白，像分子胶水一样将两种蛋白“粘合”在一起，形成了三元复合物，进而发挥抗肿瘤生物学效应。这种独特化合物正是目前药物化学领域的科学家们所孜孜以求的“时髦”分子，为创新药物研发提供了极具发展潜力的先导药物。

自2020年以来，我带领团队不断开拓新的研究方向，受到中药炮制与煎煮过程中往往需要高温处理的启发，发现部分中药成分具有自组装的特性，进而形成了独特的纳米级结构——中药超分子。2022年，课题组发表研究论文，阐释了中药成分绿原酸自组装碳量子点可以通过靶向诱导谷胱甘肽氧化，进而诱导肿瘤细胞发生铁死亡的生物学现象。该研究为中药炮制过程中产生独特纳米结构的新药效物质理论提供了证据支持。

值得一提的是，2023年诺贝尔化学奖授予美国麻省理工学院Bawendi（巴文迪）教授等人，以表彰他们在发现和合成量子点方面作出的突出贡献。由此可见，从中药里发现此类具有碳量子点性质的活性物质也是未来创新药物研发的重要方向。（曾克武  北京大学药学院）