线粒体能量代谢与疾病发生、免疫调控

道格拉斯·塞西尔·华莱士 美国国家科学院、医学院、艺术与科学院三院院士，美国宾夕法尼亚大学教授

线粒体能量生成系统，即氧化磷酸化（OXPHOS），由核DNA（nDNA）和线粒体DNA（mtDNA）基因共同组装而成。除nDNA突变外，具有临床相关性的mtDNA变异还包括近期致病性mtDNA突变、古老的单倍群相关适应性多态性，以及随年龄增长而积累的体细胞mtDNA突变。除能量产生外，线粒体还调控中间代谢，为nDNA基因表达的表观基因组调控提供底物，并对环境因素对OXPHOS的抑制高度敏感——这种抑制会增加线粒体活性氧（mROS）、损伤mtDNA并激活先天免疫系统。

线粒体功能的细微差异可对表型产生深远影响。在携带轻度有害mt-ND5S204F和mt-ND6P25L突变的同质体mtDNA小鼠（conplastic mtDNA mice）中，皮层呼吸的细微变化可使行为从正常转变为自闭症样。携带mtDNAB6、mtDNA129和mtDNANZB单倍群且mROS产生逐渐增加的同质体小鼠，在癌症抵抗力方面表现出显著差异。在抗癌的mtDNANZB小鼠中，mROS升高使调节性T（Treg）细胞失活，从而释放效应T（Teff）细胞攻击肿瘤抗原。在造血细胞中诱导线粒体靶向过氧化氢酶（mCAT）可保护Treg细胞并削弱抗癌免疫监视。

SARS-CoV-2抑制OXPHOS基因表达，使代谢物从OXPHOS生成ATP转向糖酵解，从而为病毒生物合成保留底物。线粒体功能降低可使SARS-CoV-2增殖增加10至100倍。SARS-CoV-2对OXPHOS的抑制增加mROS，进而激活HIF-1α以上调糖酵解。癌细胞中的有氧糖酵解同样减弱OXPHOS，以为生物合成保留底物。通过将细胞代谢转向糖酵解，SARS-CoV-2感染增加了癌细胞底物，这可能解释了COVID-19期间观察到的癌症发病率显著上升。

线粒体靶向催化性抗氧化剂（如mCAT）可抑制HIF-1α激活，并将代谢转回OXPHOS，从而抑制病毒和癌细胞的生物合成。然而，抗氧化剂也可保护Treg细胞，而Treg细胞会抑制Teff细胞对肿瘤和病毒抗原的攻击。因此，必须在维持最佳OXPHOS功能与维持对癌症和病毒抗原的免疫监视之间保持精细的氧化还原平衡。（文字由本报实习记者梁昕整理）