白长川治重度药物性肝损伤思路

药物性肝损伤，是指由化学药品、生物制品、中成药等所导致的肝损伤，轻者仅见转氨酶升高，重者可致急性肝衰竭甚至死亡。流行病学调查显示，该病发病率呈逐年上升趋势，其中胆汁淤积性患者因病程迁延、慢性化风险高，成为临床诊疗的难点。

全国名中医白长川从“滞伤脾胃”理论中的“毒滞”立论，分期辨治一例经14个月西医治疗效果不显的重症药物性胆汁淤积性肝损伤患者，历时一年半终获痊愈。

▶病例基本情况

患者，女，48岁，2018年3月8日初诊。

主诉：身目及小便色黄14个月。

现病史：患者2016年12月26日感冒，自觉头痛、乏力、纳差，自服连花清瘟胶囊、四季感冒片、清开灵、布洛芬缓释胶囊、阿奇霉素（具体用量及时间不详），未见明显好转，纳差加重并发恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物。2017年1月9日于某医院门诊就诊，先后予以美洛西林钠舒巴坦钠、依替米星、克林霉素静点，具体用量不详。2017年1月11日出现尿黄如茶色，皮肤及巩膜逐渐黄染，肝功示谷丙转氨酶（ALT）786.3U/L、谷草转氨酶（AST）563.2U/L、总胆红素（T-BIL）283.8μmol/L，诊断为“药物性肝损伤”。此后14个月内，患者先后于多家医院住院6次，接受保肝降酶治疗、糖皮质激素治疗（累计应用近70天）、人工肝治疗（共10次）等，黄疸始终未退，T-BIL持续波动在250~300μmol/L以上，最高526umol/L，碱性磷酸酶（ALP）及谷氨酰转肽酶（γ-GT）居高不下。为求中医诊治来诊。

刻下症见：身目黄染，色暗如烟熏，月经期黄疸加重；右足红疹，皮肤瘙痒；头身困重，疲乏无力，口干欲饮，餐后胃胀；大便陶土色，小便黄赤；月经量少、色暗夹血块；舌紫暗、苔黄腻、脉弦滑。

辅助检查：ALT25U/L，ALP895U/L，γ-GT1196U/L，T-BIL323.6μmol/L，直接胆红素（D-BIL）253.1μmol/L，总胆汁酸（TBA）215.9μmol/L。

中医诊断：黄疸（药毒入络，胆络瘀滞）。

西医诊断：药物性肝损伤3级（重度）。

▶病情分析

药毒伤中，“脾为之卫”功能削弱

《金匮要略心典》云：“毒者，邪气蕴蓄不解之谓。”患者发病之初自服多种感冒药，药性驳杂，蕴蓄不解，化为“药毒”。脾胃居中焦，主受纳运化，不止运化水谷精微，更能运化代谢病理之毒，药物入口，首经脾胃。《灵枢·五癃津液别》谓“脾为之卫”，《素问·刺法论》称“脾为谏议之官，知周出焉”，明确指出脾具有抵御外邪、监视内变的重要防御功能。患者服药后出现纳差加重、恶心呕吐、餐后胃胀等症，正是脾胃受损、“毒滞伤中”的典型表现。

从现代医学观之，“脾为之卫”的防御功能与肠道屏障密切相关。口服药物直接接触肠道黏膜，部分药物及其代谢产物可破坏上皮间紧密连接，扰乱菌群平衡并损伤肠上皮细胞，导致肠黏膜通透性增加，屏障功能削弱。此种肠道防御体系的损伤，恰是“脾为之卫”功能削弱的病理实质。此时虽尚未出现明显黄疸，但机体抵御药毒深入的第一道防线已被突破，为后续抗生素药毒乘虚内陷、直中肝脏埋下了隐患。

药毒直中伤肝，肝病复克脾胃

患者因病情未见好转，又先后接受多种抗生素静脉滴注。此时“脾为之卫”功能已因感冒药毒而削弱，肠道屏障受损，防御失职，抗生素药毒遂乘虚直入，循经流注，直犯肝胆。

肝主藏血而疏泄百毒。药毒直中伤肝，疏泄失职，胆腑通降失司。患者出现尿黄如茶色、皮肤巩膜黄染、大便陶土色等，正是胆汁不循常道、外溢肌肤之候。现代医学认为，此类药物及其代谢产物可抑制肝细胞毛细胆管膜上的胆汁酸转运体，使胆红素、胆汁酸滞留于肝细胞内，反流入血。

生理状态下，肠道与肝脏之间通过门静脉和胆道系统形成双向交互的“肠肝轴”。肠道屏障完整、菌群平衡时，肝脏代谢产物随胆汁排入肠道，由粪便排出。今胆汁排泄既阻，肠道屏障先已受损，“肠肝轴”平衡被打破，排入肠道的毒性代谢产物因排泄不畅而滞留，经通透性增高的肠黏膜重新吸收入血，通过门静脉再度返回肝脏，形成“毒素的肝肠循环”，肝损伤进行性加重。

《难经·七十七难》明训：“见肝之病，则知肝当传之与脾。”肝病传脾，于本案尤有双重涵义。一者，肝气郁滞，横逆乘克脾土，使本已受损的脾胃气机更为壅滞。二者，肠之消化吸收功能属中医“脾”所主范畴，今肝病胆汁排泄不畅，肠道消化吸收功能减退，而通透性增高的肠黏膜又将毒素反复重吸收入肝，正是脾运化失职、反累及肝之象。肝病克脾，脾伤反累肝，二者互为因果，故患者乏力纳差、胃胀等症持续存在且逐渐加重。

病久不愈，药毒入血成瘀发黄

患者病程迁延14个月，虽经大量西药及人工肝治疗，黄疸始终不退。《金匮要略》言：“脾色必黄，瘀热以行。”叶天士言“初为气结在经，久则血伤入络”。肝藏血，药毒由气分深入血分，瘀血内生，与药毒相互胶结，阻塞胆络，胆汁无路可出，是本案迁延难愈的关键。

▶分期辨治

针对上述病机演变，白长川分三期施治，始终贯穿顾护脾胃之法。

前期：祛瘀退黄

初诊时，病在胆络血分，瘀血为主要矛盾。患者虽兼头身困重、胃胀等湿阻气滞之象，但面色晦暗、月经夹块、舌紫暗等瘀血之征更为突出。治以活血化瘀通络为主，辅以清热利湿、健脾和胃。

方以血府逐瘀汤合茵陈五苓散加减：桃仁15g，红花5g，赤芍15g，川芎15g，当归15g，生地黄25g，北柴胡10g，枳壳15g，川牛膝15g，牡丹皮15g，全蝎5g，没药5g，莪术15g，僵蚕15g，蝉蜕10g，鹿角霜25g（先煎），茵陈35g，桂枝15g，茯苓50g，猪苓15g，泽泻25g，木香10g，鸡内金25g，大腹皮15g，香附10g，乌药15g，白鲜皮25g。

血府逐瘀汤为王清任行气化瘀名方，气血并调，逐络中宿瘀。茵陈五苓散清热利湿退黄。加入全蝎、僵蚕、蝉蜕等虫类药，通络散血，直捣病所。配伍茯苓、鸡内金、木香等健脾和胃之品，助运化以复脾胃升降，防活血药伤胃。后渐次加入鳖甲、牡蛎软坚通络，丹参、郁金凉血活血，酒大黄祛瘀生新，茵陈加量至80g。药后黄疸渐退，至五诊时T-BIL由323.6μmol/L降至256.5μmol/L，月经血块消失，提示瘀血渐消。

中期：利湿退黄

五诊时，黄疸明显减退，但患者出现身重胃胀、大便溏黏、舌现齿痕等湿浊困阻之象。此乃“瘀去湿留”之候。盖药毒损伤脾胃在先，脾胃运化失职，水湿本已不化；瘀血既去，久郁之湿浊随之显露。

方以茵陈五苓散、六君子汤合小柴胡汤加减：茵陈35g，茯苓25g，猪苓15g，麸炒白术15g，党参15g，炙甘草10g，陈皮25g，姜半夏15g，北柴胡10g，黄芩15g，厚朴15g，枳实15g，佛手15g，鸡内金25g，郁金15g，酒大黄10g（后下），桃仁15g，炒白芍15g，鳖甲10g（先煎），垂盆草10g。

治以利湿化浊为主，兼以活血通络。茵陈五苓散利湿退黄，六君子汤健脾化湿以复脾胃枢机，小柴胡汤调畅气机。后遵叶天士“通阳不在温，而在利小便”之法，渐次加泽泻、车前子、金钱草等使湿从小便去。保留酒大黄、桃仁、郁金等活血之品以防瘀血复生。此阶段始终以六君子汤为底方健脾益气，体现“治肝不忘实脾”之旨。

后期：益气退黄

至十四诊，黄疸明显减退，但患者出现面色萎黄、动则汗出、乏力纳差、大便困难、脉弦细等虚象。此时病邪基本除尽，正虚成为主要矛盾，此即“虚滞”阶段。盖毒邪久羁，耗伤气阴，脾胃虚弱，肝失所养。气虚则推动无力，虽胆络已通，胆汁仍难正常输布。

方以补中益气汤、生脉散、小柴胡汤合桃红四物汤加减：黄芪25g，党参25g，白术25g，北柴胡10g，炙甘草10g，麦冬25g，五味子5g，桃仁15g，赤芍15g，川芎15g，茵陈50g，黄芩15g，姜半夏15g，枳实15g，栀子10g，酒大黄10g（后下），泽泻25g，天花粉25g，鸡内金25g，郁金25g，金钱草50g。

治以补虚为主，兼顾通络。补中益气汤合生脉散益气养阴，黄芪渐增至50g，取仲景桂枝加黄芪汤治“诸病黄家”之意，既补气又退黄。桃红四物汤养血活血，补中有通。小柴胡汤调畅气机，柴胡配大黄，一入气分一走血分，《神农本草经》谓其均能“推陈致新”。渐次加入鳖甲、鹿角霜等血肉有情之品，温通软坚，善补络脉之虚。

2019年8月复查肝功：ALT18U/L，AST62U/L，ALP449U/L，T-BIL37μmol/L，D-BIL23.6μmol/L，TBA33.1μmol/L，γ-GT690U/L。历时一年半，肝功能基本恢复正常，总胆红素降至正常水平，诸症悉除。（张起 大连百川中医医院）

（注：文中所载药方和治疗方法请在医师指导下使用。）