通心络防治冠心病临床应用中国专家共识

引言

心血管疾病是我国城乡居民的主要死亡原因，根据《中国心血管健康与疾病报告2022》推算冠心病患者达1139万人，且冠心病死亡率仍呈持续上升趋势；2020年冠心病患者的总住院费用为1169.59亿元，平均每人每次住院费用为14638.22元，给中国社会带来了沉重的公共卫生和经济负担。

目前冠心病的常规治疗以抗血小板、延缓心脏重构、降低心肌耗氧及控制危险因素为主。随着我国居民对健康需求日益迫切，中医药在治已病、防未病当中重要性日益凸显，在预防心血管疾病中发挥重要的作用。通心络功能主治为“益气活血，通络止痛”，用于冠心病心绞痛辨证属于心气虚乏、血瘀络阻证的患者。上市以来，通心络在临床上得到广泛应用，且近年来围绕通心络治疗冠心病的一系列临床研究结果亦陆续发布。本共识由北京大学第一医院、上海市中西医结合心血管病研究所和北京中医药大学东直门医院等单位牵头，经过专家组成员的讨论，工作组结合通心络防治冠心病的国内外研究进展和我国实际情况，采取“循证为主，共识为辅，经验为鉴”的原则，编写了本共识。本共识旨在推动通心络防治冠心病的标准化和规范化，供一线临床医务工作者参考使用，以惠及广大冠心病患者，以期降低我国心血管疾病负担。

共识形成过程

一、临床问题构建

采用线上问卷方式对全国26个省份地区共320位临床医师和131例冠心病患者进行预调查，收集通心络防治冠心病的临床问题及关注的结局指标。邀请中西医心血管病专家进行临床问题遴选，将专家认同率≥70%的临床问题纳入共识，并以1～9分制评价各结局指标，将结局指标的重要性区分为关键（7～9分）、重要（4～6分）、一般（1～3分）并进行排序。形成本专家共识拟解决的临床问题，共涉及10类冠心病相关人群和22个结局指标。此外，安全性指标方面涉及消化道不良反应和出血不良反应。

二、临床证据汇总

通过检索已发表的通心络治疗冠心病的随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）或系统评价报告，构建本共识的临床证据。

（一）文献的检索、筛选与提取

检索中国知网、万方数据、维普期刊数据库、PubMed、CochraneLibrary、Embase等数据库自建库起至2023年6月的文献，并参考已纳入系统综述的文献进行补充检索。文献的筛选及录入皆由工作组成员采用双人平行独立作业，以最大程度降低资料提取错误。检索策略如表1所示。

（二）文献纳入与排除标准

纳入标准：（1）研究对象：临床问题涉及的10类冠心病相关人群，包含稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、冠状动脉微血管疾病、ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死、冠心病介入治疗术后、冠心病合并心力衰竭、冠心病合并缺血性卒中、老年冠心病、颈动脉粥样硬化；（2）干预与对照措施：试验组采用通心络联合西医常规治疗，对照组为西医常规治疗；（3）结局指标：临床问题决定会议确定的22个结局指标［全因死亡风险、心源性死亡风险、卒中风险、因心力衰竭再住院风险、非致死性心肌梗死发生风险、恶性心律失常风险、经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryintervention，PCI）术后支架内再狭窄率、靶血管校正心肌梗死溶栓试验（thrombolysisinmyocardialinfarction，TIMI）帧数、PCI术后24h无复流率、心绞痛发作频率、心绞痛持续时间、硝酸甘油使用量、6分钟步行试验距离、运动心电图到达ST段压低时间、心电图ST段压低恢复率、左心室射血分数、N末端B型利钠肽前体（N-terminalpro-brainnatriureticpeptide，NT-proBNP）、颈动脉内中膜厚度、颈动脉斑块体积、C反应蛋白、血管扩张功能、美国国立卫生研究院卒中量表（NationalInstituteofHealthstrokescale，NIHSS）评分］；（4）研究类型：RCT或系统评价。

排除标准：（1）干预前或干预后结局指标数值缺失的研究；（2）组间基线资料无可比性的研究；（3）重复发表的研究；（4）无法取得报告全文的研究；（5）明显违反诊疗常规的研究。

本共识共纳入90篇文献，研究类型均为RCT。

（三）研究质量评价与证据综合分析

利用质量评价工具AMSTAR2对纳入的系统综述进行评价，若评价为中、高质量且发表年份为2年内时，采用该系统综述的结果，否则对该系统综述进行更新。对需要更新或尚无现有系统综述的临床问题，使用CochraneRCT试验的偏倚风险评价工具对RCT进行质量评价后，参考Cochrane手册，对人群、干预措施、对照措施和结局指标相同的RCT进行荟萃分析。

（四）形成专家共识

工作组汇总通心络治疗冠心病的临床证据后，召开共识会议将临床证据提交至专家组作为共识会议参考文件。采用共识会议形式进行推荐意见投票，推荐意见强度分为Ⅰ类、Ⅱa类、Ⅱb类和Ⅲ类推荐。汇总投票单后，任一选项票数超过70%，则视为达成共识，可以直接确定推荐意见强度；若相邻2个推荐强度总票数超过70%，亦视为达成共识，选取2个中推荐强度较弱的一类推荐（例如Ⅱa类与Ⅱb类票总和超过70%，则推荐强度定位Ⅱb类）。未达成共识的条目，进行充分讨论后进入下一轮投票。

共识证据质量评价与推荐标准

本共识的证据质量评价标准及推荐标准参考欧洲心脏病学会（EuropeanSocietyofCardiology，ESC）的指南证据分级与推荐标准（表2、表3）。

通心络的组方与作用机制

一、组方

通心络以益气活血、通络止痛为组方原则，由12味中药组成：人参为君药，补益络气，气旺而运血有力，络脉自易畅通；水蛭化瘀通络，全蝎通络止痛共为臣药；土鳖虫活血通络，佐水蛭搜剔络中之瘀；蜈蚣通络止痛，蝉蜕息风止痉，佐全蝎通络解痉以止络脉之绌急，赤芍凉血散血，并制人参之温，酸枣仁养血安神以防逐瘀伤正，共为佐药。降香、冰片芳香，引诸药入络通窍为使药。诸药配合，益心气扶正以固本虚，活血通络解痉以祛邪止痛，气旺血行，脉络畅通，冠心病心绞痛诸症得以解除。

二、药物成分

网络药理学研究发现通心络中有上千种化学成分。目前通过高效液相色谱法从通心络中鉴定出含量较高的化合物有芍药苷、刺五加苷、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rf、人参皂苷Rb1、大枣皂苷A、人参皂苷Rb2、人参皂苷Rc和人参皂苷Rd等，靶点基因涉及脂质代谢、炎症反应、血管舒张和血管内皮细胞保护等方面。

三、作用机制

基础研究表明，通心络具有调脂、抗凝、抗炎、抗氧化、改善血液流变、保护血管内皮和稳定斑块的作用。

（一）降脂、稳定易损斑块

动脉粥样硬化不稳定斑块破裂或糜烂可导致冠状动脉急性血栓形成，被认为是大多数急性冠状动脉综合征发病的主要病理基础。Chen等和Zhang等建立新西兰兔腹主动脉不稳定斑块模型，发现通心络干预可降低总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇、单核细胞趋化因子-1、高敏感性C反应蛋白、白细胞介素-8、白细胞介素-18、基质金属蛋白酶-1和P-选择素水平，增加斑块纤维帽厚度，降低颈动脉内膜中层厚度；通心络稳定斑块的作用机制与增强苄氯素-1诱导的自噬减弱巨噬细胞中脂质的积累相关。

脂质代谢异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素。吴以岭等建立新西兰兔主动脉斑块模型，发现通心络干预可降低总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平，减轻主动脉血管内皮病变程度；其作用机制与通心络抗氧化、抑制核因子κB转位进而降低细胞间黏附分子-1基因及蛋白表达有关。郎艳松等也发现通心络可降低新西兰兔动脉粥样硬化模型总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平，调节血管外膜单核细胞趋化因子-1、白细胞介素-1β和白细胞介素-10的表达，从而有效延缓动脉粥样硬化进程。

（二）抗炎、抗氧化应激、抗细胞凋亡/焦亡

氧化应激、炎症反应和脂质过氧化能够诱导血管内皮细胞死亡，可引起内皮功能障碍、血管损伤、脂质堆积、胶原合成减少、纤维帽变薄及斑块破裂等，加重动脉粥样硬化，最终引起冠状动脉损伤。Jiang等建立ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化模型，发现通心络干预可减少模型小鼠内皮细胞、抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-1（cysteine-requiringaspartateprotease-1，Caspase-1）激活和炎症因子释放；细胞实验发现通心络可降低活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）水平，抑制ROS/核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族吡啉结构域蛋白3（NOD-likereceptorfamilypyrindomaincontaining3，NLRP3）炎性小体/caspase-3介导的内皮细胞焦亡，改善内皮细胞功能，减轻动脉粥样硬化。李红蓉等通过细胞实验，发现通心络干预可促进M1型巨噬细胞内皮细胞凋亡，抑制单核细胞向M1型巨噬细胞极化，并降低白细胞介素-6及肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）水平，抑制M1型巨噬细胞培养基所致的内皮细胞凋亡，发挥抗动脉粥样硬化的作用。

缺氧导致细胞凋亡是细胞损伤的原因之一。曾和松等建立内皮细胞缺氧损伤模型，发现通心络可显著抑制细胞caspase-3活性，减少缺氧所致动脉内皮细胞凋亡。梁俊清等建立缺氧损伤内皮细胞模型，发现通心络可激活磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶通路，上调缺氧诱导因子蛋白表达水平，促进抗凋亡因子同时抑制促凋亡因子的表达，降低细胞凋亡率。崔贺贺通过缺氧/复氧构建内皮细胞损伤模型，发现通心络可激活丝裂原细胞外信号调节激酶/细胞外信号调节激酶信号通路，促进细胞自噬并降低细胞凋亡率，效果呈剂量依赖性。

（三）改善血管内皮功能

血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化性心血管疾病密切相关。袁凌燕等建立大鼠主动脉内皮损伤模型，发现通心络干预可增加一氧化氮、一氧化氮合酶水平，降低内皮素，并可抑制核因子κB通路、减少血管烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸-氧化-炎症损伤，保护血管内皮功能。血管内皮细胞也是心血管疾病发展和预防的关键部分，Chen等通过建立心肌缺血再灌注损伤大鼠模型和缺氧/复氧细胞模型，发现通心络还可在心肌再灌注或缺氧/复氧期间诱导心肌细胞产生细胞外囊泡，以间接激活心脏微血管内皮细胞中的一氧化氮合成酶增加一氧化氮水平来减轻心肌缺血再灌注损伤。

高同型半胱氨酸血症是动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素之一。梁俊清等采用高蛋氨酸饮食诱发高同型半胱氨酸血症建立内皮损伤大鼠模型，发现通心络干预可增加血清中超氧化物歧化酶活力与一氧化氮含量，改善血管内皮依赖性舒张功能。陈燕铭等使用同型半胱氨酸构建内皮细胞损伤模型，发现通心络干预可调节丝裂原活化蛋白激酶通路、Janus激酶/信号转导与转录激活子通路、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路、血管内皮生长因子通路及Toll样受体通路等重要信号通路基因的表达。

（四）抗凝、改善微循环灌注

冠状动脉粥样硬化后血液流变异常，出现血黏度增高、血流阻力增加、血流减慢、血栓形成和微循环障碍等现象。孙娟等使用蛋氨酸灌胃联合腹腔注射角叉莱胶和细菌脂多糖造成大鼠络脉瘀阻模型，发现通心络干预可降低模型大鼠的全血黏度，阻止微血栓的形成，发挥保护血管内皮和改善微循环的作用。魏陵博等使用角叉莱胶构建大鼠尾部血栓模型，发现通心络干预可增加抗凝血酶-Ⅲ活性和D-二聚体含量，减少黑尾长度，发挥抗凝及增强继发性纤溶作用。

心肌可因微血管功能障碍或结构破坏可产生心肌无复流现象，导致心肌梗死范围扩大、心室重构和心功能下降。Li等建立小型猪心肌缺血再灌注模型，发现通心络预处理可降低再灌注损伤后髓过氧化物酶活性、TNF-α和P-选择素水平，并调控心肌凋亡蛋白表达，使模型猪无复流面积减少37.4%，梗死面积减少27.0%。熊亮等建立新西兰兔心肌梗死模型，发现通心络可改善心肌梗死后梗死相关区冠状动脉微循环灌注，增加模型兔左心室射血分数，延缓心室重构。

通心络在冠心病人群中的应用

本共识系统性梳理通心络治疗冠心病不同类型的专家意见，推荐意见见第七版表4。

一、慢性冠状动脉综合征

包含稳定型心绞痛和冠状动脉微血管疾病（coronarymicrovasculardisease，CMVD）。

（一）稳定型心绞痛

推荐意见在冠心病二级预防的基础上联合通心络，有助于进一步改善患者心绞痛症状，并提高运动耐量（Ⅰ，A）。通心络可以改善稳定型心绞痛患者的血管内皮功能，并降低炎症反应（Ⅱa，C）。

荟萃分析显示，稳定型心绞痛患者服用通心络4周以上，心绞痛发作频率每周降低1.42次、心绞痛持续时间每次缩短1.71min、硝酸甘油使用量每周减少2.22mg、C-反应蛋白水平降低1.45mg/L。一项小样本研究显示，服用通心络6周后6分钟步行距离可增加27.86m；服用8周后可改善血流介导的血管扩张功能（flow-mediateddilation，FMD）1.4%。

（二）冠状动脉微血管疾病（不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD）

推荐意见常规治疗的基础上联合通心络，有助于进一步降低CMVD患者的心绞痛发作频率，改善冠状动脉血流情况（Ⅰ，C）。通心络可以提高CMVD患者的运动耐量（Ⅱa，B）。

荟萃分析显示，CMVD患者服用通心络1个月后，心绞痛发作频率每周减少3.74次、运动心电图ST段压低时间延迟64.51s；服用3个月后，靶血管校正TIMI帧数降低11.63帧。

二、急性冠状动脉综合征

包含不稳定型心绞痛和ST段抬高型心肌梗死（ST-elevationmyocardialinfarction，STEMI），以及PCI术后。非ST段抬高型心肌梗死目前尚缺少相关循证依据。

（一）不稳定型心绞痛

推荐意见在冠心病二级预防的基础上联合通心络，有助于进一步降低UA患者心肌梗死发生率，并改善心绞痛症状（Ⅰ，A）。通心络可以降低UA患者的炎症反应（Ⅱa，A）。

荟萃分析显示，UA患者联用通心络2周以上，心绞痛发作每周减少2.32次，心绞痛持续时间每次缩短1.74min，硝酸甘油用量每周减少2.84mg，心电图ST段压低恢复率提高27%，C-反应蛋白降低1.78mg/L。持续服用通心络1～6个月，心肌梗死发生风险下降65%。

（二）ST段抬高型心肌梗死（含合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD）

推荐意见急诊PCI术前，在常规治疗的基础上给予通心络负荷剂量（8粒），有助于降低STEMI患者PCI术后24h的无复流发生率（Ⅰ，B）。在冠心病二级预防的基础上联合通心络，有助于进一步减少STEMI患者的主要心血管事件风险（Ⅰ，A）。

ENLEAT研究共纳入219例STEMI患者，急诊PCI术前在常规治疗的基础上分别给予通心络或安慰剂负荷剂量2.08g（8粒），术后按照每次4粒，每天3次服用，分别在住院时和冠状动脉球囊扩张后1、2、6、12、24h通过心电图记录ST段抬高幅度，以评估心肌无复流。结果显示，急诊PCI术后患者24h无复流率降低37%。CTS-AMI研究共纳入3777例STEMI患者，在常规治疗的基础上分别给予通心络或安慰剂负荷剂量2.08g（8粒），随后按照每次4粒，每天3次服用。结果显示，STEMI患者30d的心源性死亡风险降低30%、心肌再梗死风险降低65%、恶性心律失常风险降低23%；患者持续服用通心络1年心源性死亡风险降低27%、心肌再梗死风险降低74%、卒中风险降低56%、因心力衰竭再住院风险降低52%。

（三）冠心病介入治疗术后

推荐意见冠心病二级预防的基础上联合通心络，有助于进一步减少PCI术后患者的主要心血管事件（Ⅰ，A）。通心络可以降低PCI术后支架内再狭窄率（Ⅱa，A）。

荟萃分析显示，PCI术后患者在规范冠心病二级预防的基础上联合通心络治疗，随访1～24个月，支架内再狭窄风险降低63%，非致死性心肌梗死发生风险降低61%、全因死亡风险降低66%。

三、冠心病合并心力衰竭

推荐意见在常规治疗的基础上联合通心络，可以进一步提高冠心病合并心力衰竭患者的左心室射血分数、降低NT-proBNP，并提高患者的运动耐量（Ⅱb，A）。

荟萃分析显示，冠心病合并心力衰竭患者服用通心络1个月后左心室射血分数提高4.02%，NT-proBNP降低245.67pg/ml，6分钟步行试验距离提高37.51m。

四、冠心病合并缺血性卒中

推荐意见在常规治疗的基础上联合通心络，可以进一步改善稳定型心绞痛合并脑梗死恢复期患者的神经功能（Ⅱa，B）。

一项RCT研究显示，稳定型心绞痛合并脑梗死恢复期的患者服用通心络3个月，可以有助于降低NIHSS评分1.7分。

五、老年冠心病患者

推荐意见常规治疗的基础上联合通心络，可以进一步改善60岁以上老年不稳定型心绞痛患者的心绞痛症状（Ⅰ，C）。

荟萃分析显示，老年不稳定型心绞痛患者服用通心络1个月后，心绞痛发作每周减少2.04次。

六、颈动脉粥样硬化

推荐意见在常规治疗的基础上联合通心络，可以延缓颈动脉内中膜增厚（Ⅰ，A），以及缩小颈动脉斑块患者的斑块体积（Ⅱa，A）。

CAPITAL研究共纳入1212例颈动脉内中膜厚度≥1.2mm的受试者，分别接受通心络或安慰剂治疗24个月，服用剂量为每次6粒，每日2次。结果显示，通心络显著延缓颈动脉内中膜增厚并缩小斑块体积。

通心络的安全性

根据国家药品不良反应监测系统，截至2023年3月31日，收到通心络药品不良反应报告共计7860例，报告率约1.95‱，累及系统-器官排名前三位的是：胃肠系统疾病（73.30%）、皮肤及皮下组织类疾病（8.67%）和各类神经系统疾病（7.71%）。不良反应表现主要为恶心、腹部不适、腹痛、呕吐、腹胀、腹泻等。详见第七版表5。

一、消化道不良反应

如服用通心络引起恶心、腹部不适、腹痛、呕吐、腹胀及腹泻等消化道不良反应，减少用药剂量或改为饭后服用可减轻消化道不良反应。

二、出血风险

已有临床研究结果显示，服用通心络未增加出血风险。出血性疾患及妇女经期禁用。

CTS-AMI研究共纳入3777例STEMI患者，在常规治疗的基础上分别给予通心络或安慰剂负荷剂量2.08g（8粒），随后按照每次4粒、每天3次服用。随访1年内未增加出血风险。

小结

中医药防治冠心病日益得到重视，随着通心络防治冠心病的基础及临床证据不断完善，临床实践中需规范通心络在冠心病患者中的应用，因此本共识严格遵循制订规范，为临床医务工作者合理应用通心络防治冠心病提供指导，以期减轻我国心血管疾病负担。共识推荐在常规治疗基础上，不同类型的冠心病患者联合应用通心络，以增加临床获益。

指导专家：张运（山东大学齐鲁医院）、葛均波（复旦大学附属中山医院）

专家组成员（略）

参考文献（略）

摘自《中华心血管病杂志》（网络版）2024年第7卷