医疗机构中药制剂现状及其对中药新药研发路径的启发

中药作为“中国药”的重要组成部分，经过几千年的临床实践，其中中医医疗机构院内制剂，以其具有的丰富人用经验和临床实践基础，成为中药新药创制的源泉。

《“十四五”中医药发展规划》提出，优化医疗机构中药制剂注册管理。医疗机构中药制剂来源于临床，具有疗效确切、价廉、副作用小等特点，对防治疾病具有无可替代的作用。金花清感颗粒、复方丹参滴丸、急支糖浆等都是从院内制剂转化而来的创新药。本文通过对全国中医医疗机构院内制剂开展调研的基础上，对品种数量、剂型分类、省级中医药主管部门对院内制剂的支持情况等进行了梳理，尝试对医疗机构中药制剂未来的发展提出建议。

中医医疗机构院内制剂调研情况

本次调研在2023年国家中医药管理局“中药创新能力提升”项目的背景下展开，根据各省级中医药管理局提供的调研报告数据，梳理了除台湾、香港、澳门外，全国31个省级行政单位568家三级甲等中医医疗机构（含中西医结合医院）中药制剂情况。对医疗机构中药制剂备案注册及在产停产情况，近3年各省份总收益，经验方、协定方中药制剂委托生产和自产情况，各省份医疗机构院内中药制剂品种数量，院内制剂各剂型数量，各省份名老中医经验方、医院协定方数量及各省儿科专用药数量进行调研。

整体情况

截至2022年12月31日，参与调研的医疗机构共有中药制剂13278个，其中备案号7118个、注册号5858个、在产9078个、停产3068个，此外还有名老中医经验方、医院协定方7342个。2020年纳入统计的医疗机构中药制剂总经济效益为65.16亿元，2021年总经济效益为72.73亿元，2023年总经济效益为72.52亿元，可以看到纳入统计的医疗机构中药制剂近3年总的经济效益210.41亿元，其中2021年收益相比2020年呈上升趋势，相比2022年呈下降趋势，可能与新冠疫情期间的波动有关。

具体情况

医疗机构中药制剂情况已经获得生产批件的医疗机构中药制剂有：湖南省中西医结合医院便可通、江苏省中西医结合医院乳康舒胶囊等品种。已实现转化的医疗机构中药制剂有：湖南省中西医结合医院肝喜片、黑龙江省中医医院复方青龙衣胶囊、昆明市中医医院附杞固本膏、江苏省中西医结合医院乳康舒胶囊、陕西省中医医院清瘟护肺颗粒、辽宁中医药大学附属医院紫丹颗粒。

根据调研统计，医疗机构中药制剂委托生产的品种1270个（占11.5%）、医院自产品种9776个（占88.5%）；各省份医疗机构中药制剂品种数量位居前3位分别为河南省1297个，广东省1173个，江苏省1107个；剂型分布方面，丸剂占比最高为16.41%。

名老中医经验方、医院协定方情况根据调研统计，共有568家医疗机构报送名老中医经验方、医院协定方7342个，以汤剂（1768种）、丸剂（1285种）、散剂（1142种）、膏方（1022种）、洗剂（738种）等为主要剂型。

儿科专用药相关情况本次调研专门了解了院内制剂中儿科专用药情况。在被调研的31个省份中，有28个省份121家中医医疗机构有儿童用中药制剂，共284种儿科制剂，其中广东、江苏、吉林、黑龙江、浙江、湖南等省份的儿科专用药均超过20个，占医疗机构制剂总数的2.32%。其中剂型以儿童顺应性较好的糖浆、合剂及外用膏药等剂型为主，主要为呼吸系统、消化系统、神经内科等用药，用于治疗小儿感冒、咳嗽、脾胃虚弱、皮肤过敏、失眠等疾病，部分品种已实现新药转化。

省级中医药主管部门对院内制剂的支持情况各省级中医药主管部门均能较好贯彻落实国家关于中医药发展的一系列意见和政策。从政策角度看，各个省级的中医药管理部门都鼓励医疗机构将中药制剂纳入基本医疗保险的药品清单中，省级药品监督管理局及省级中医药主管部门中医药管理局印发医疗机构中药制剂注册、备案和调剂使用办法。同时与医保部门协同明确了调剂中药制剂的医保支付政策。在技术上，各省级中医药主管部门大力支持开展省份区域中药制剂中心建设。在经费方面，各省级中医药主管部门每年也投入一定经费支持中医医疗机构制剂项目的建设。

存在的主要问题

医院制剂、名老中医经验方、医院协定方与临床联系密切，具有较深的临床基础，是上市药品的有益补充，但将其开发成新药还存在一定的困难。一些三级中医医院制剂因生产能力、质量控制、研发能力不足，限制了医疗机构中药制剂的发展。除此之外，在政策、利益划分、研发平台、知识产权保护力度等方面均有一定的局限性，制约了医疗机构中药制剂开发成新药。

政策支持有待加强

《医疗机构制剂配制质量管理规范（试行）》对院内制剂室的要求更高，医院需要按照GMP的标准对制剂室进行建设或改造，达到GLP标准。此外，医院在进行药效学、毒理实验和临床试验方面需要投入大量的时间和资金，仅依赖医院难以承受。中药制剂多由复方组成，申报难度更大，耗费资金更多，加上诸多因素使医院研发、生产积极性越来越小，导致部分医院药剂室日益“边缘化”。

利益诉求存分歧

一些三甲中医院院内制剂室一直处于亏损状态，不少医院从医院整体收益分配问题考虑停止或撤销了制剂室。医疗机构内部缺乏一定的奖励制度，临床医生研发动力不足，许多医院制剂停留在“保供”地位，被动提供“制造用药”的服务，忽视中药制剂的开发。就院内制剂产业化过程看，由于利益反馈需求的不一致性，使得医疗机构与制药企业很难做到真正的精诚合作。从利润分配上看，医疗机构愿意一次性转让技术秘密，希望制药企业一次性付费；而制药企业更希望医疗机构与其共同承担风险，由专家跟进，分期付费。

医疗机构新药研发能力有限

医疗机构中药制剂研发成本高，所需资金缺口较大。大部分医院因条件限制不具备承担新药研发的能力。医院获批科研项目经费难以支撑医院开展中医药循证医学研究。

缺少合作研发平台

在医疗机构中药制剂、名老中医经验方、医院协定方向中药新药转化的过程中，由于合作方的思想没有达成一致，医疗机构不愿自主研发新药，企业或研究机构对医疗机构制剂状况并不熟悉，所以较难确定要研发的品种。为此，需建立一个合适的研发平台，使制药企业、高校、医疗机构、科研院所等各单位在新药研究上进行优势互补，达到多赢。

知识产权保护力度不够

调研发现院内制剂品种授权专利比例很低，基本在10%以下。申请专利是对独创性的中药制剂进行保护非常必要的方式，但由于当前市场主体机构缺乏专利保护和管理的意识，医疗机构中药制剂的知识产权主体规定不明确，医院在申请专利过程中，基本上还是名医名家以个人或者团队依托医院进行申请，实际申请比例或进行新药转化的比例很低，尤其是医院历史久远的制剂，作为主要贡献人的名老中医或已去世，责权利就更难明确定位。特别是公立医疗机构在中药院内制剂的专利申请激励及制度保障上，尚有很大的加强空间。

人才建设不足

多数医院缺少熟悉新药新制剂研发和转化的专业人员和团队，医疗制剂室与临床医师之间缺少交流，一些临床医生对制剂管理模式以及中药制剂有关的激励政策并不熟悉，导致中药制剂开发不得要点。此外，对于医疗机构的制剂转化为新药的渠道，临床医生所知较少。

医疗机构中药制剂对中药新药研发路径的启发

不断优化中药新药研发的策略

本次调研发现，医疗机构中药制剂中药品种众多，有着不同的组方、剂型、适应症，要优化研发策略。一是根据临床需求和中医优势开展创新药（中药1类）研发。该路径可填补临床短缺药品空白，具有重大战略意义。二是已上市中成药改良型新药（中药2类）研发。该路径可根据已上市中药临床应用优势和特点进行优化，改变现有给药途径、剂型、口味等，或在成人用药基础上增加儿童作为适用人群，使其更加精准满足儿童用药需求。该路径是在已有品种基础上的优化提升，针对性和操作性较强。开展来源于古代经典名方的中药新药（中药3类）研发。此外，院内制剂中来源于其他古代经典名方化裁的品种，可通过中药3.2类申报。该路径可免临床，极大地缩短了研发周期，能充分享受中药审评审批制度政策红利。

高度重视挖掘整理人用经验

《中药注册管理专门规定》设立“人用经验证据的合理应用”专章，延续了药品审评审批制度改革的整体思路，充分吸纳改革成熟经验，结合新型冠状病毒感染疫情防控中药成果转化实践，对“三结合”审评证据体系进行了重大完善，包括明确中药人用经验的具体内涵，作为支持中药安全性、有效性证据的合规性以及药学研究要求；明确合理使用人用经验证据支持注册申请。

人用经验是“三结合”证据体系的核心，医疗制剂向中药新药转化过程中如何搜集人用经验的证据是关键性问题；医疗制剂在使用的过程中其临床疗效的证据多是口口相传，记录下来的少，如何记录也是一个难点。获取人用经验要重视数据的质量和完整性。在人用经验疗效评价中，要避免“显著”“令人满意”等描述性词语，采用量化指标，依靠数据、依靠证据；在人用经验安全性评价中，要以安全为首要条件，开展理论评价、毒理评价及临床评价。人用经验收集应围绕中药新药处方来源展开，基于辨证思维、用药经验、组方特点和临床应用进行归纳；收集内容包括处方、工艺、临床定位与适用人群、疗效数据和安全性数据等；收集方法包括访谈、临床资料总结和数据挖掘。

本次调研中发现，很多医疗机构院内制剂都有丰富的人用经验，但是都未能实现新药转化以惠及更多的群众。医疗机构院内制剂是中药新药研发的源头活水，目前已经上市的中成药大品种，其中很大一部分来源于医疗机构制剂的转化。医疗机构中药制剂可以将中医药理论、人用经验和临床使用三者有效结合，具有天然收集人用经验的优势。且医院制剂在早期已经被广泛应用于临床，在获取临床治疗效果和安全性的数据方面相对容易。

以真实世界研究驱动中药新药研发

经过这次研究，发现对于已经在临床上使用了多年的院内制剂（根据相关的规定，至少需要五年的临床使用数据才能提交院内制剂的申请），仍然需要重新进行实验室的基础数据研究。这不仅意味着需要进行大量的重复工作，也在一定程度上增加了院内制剂注册的成本，但最终可能无法获得应有的流通权利。要发挥中医药循证医学中心平台前瞻引领作用，完善中医药真实世界标准体系建设。不断加强中医药临床真实世界理论和实践研究，关注真实世界研究在中医药研究体系中的特点、难点，结合中医优势病种、有效方药等，进行中医药真实世界体系的系统性设计、关键技术研发与临床示范研究。

建立中医药临床信息数据库

本次调研发现，很多医疗机构的临床信息未能得到规范保存。导致中药制剂品种很多，但信息保存不够系统，影响了进一步开发。要确定制剂的临床应用价值和市场价值，必须经过规范化的临床应用及大量积累的数据资料。建立中医药临床信息数据库能有效推动真实世界信息技术、临床研究伦理学、临床实施方案设计、组织管理模式创新，推进中医药真实世界研究的高质量发展。此外，在中药新药临床试验中也要重视整体质量要求，规范、充分地采集安全性及有效性数据。

推动儿科中药制剂的研发

2020年版《中国药典》收载的儿童用药中成药只有67种，占已收载中成药总数的4.2%，说明我国儿科专用药的品种数量相对较少。现阶段，市场上针对儿童重症和罕见病等疾病的治疗药物相对较少。本次调研发现中医儿科在治疗儿童哮喘、儿童肺炎、急性上呼吸道感染、儿童抽动障碍、咳嗽变异性哮喘、变应性鼻炎等疾病方面具有独特优势，是下一步中药新药研发的重点。

创建良好的新药研发平台

在新药的研发过程中，医疗机构、科研机构和药品生产企业各自拥有独特的优势，可以通过政府部门的引导和协调来建立一个新药创新合作平台，使其能够在各个环节之间进行有效的沟通和配合，提高研发的质量和成功率，加速成果的转化。在政策层面，探索一条适合医疗机构中药制剂可持续性发展之路。在行业层面，筛选出一批优质高效的中药院内制剂品种进行专利申请，并重点推动优秀的专利进行成果转化，探索成功经验，并进行深入研究，逐步组建重点研究室和研究中心，为全国医疗机构中药制剂提供专利管理和开发的技术支撑，进而形成行业层面的专利管理推动机制。

提高医疗机构制剂知识产权保护意识和成果转化能力

医疗机构中药制剂转化必须将专利管理和专利转化成果纳入到“一把手”业绩评价体系中，同时，医疗机构特别是决策者要加强知识产权战略性规划，加强专利管理意识，建立从研发激励、人才培养、专利前保密、鼓励专利申请、专利权归属激励和后续维护等方面的专利管理制度。一是明确医疗机构中药制剂产权归属问题，加强知识产权保护，构建专利申请和商业秘密双重保护机制，为进一步转化奠定基础。二是要建立科学研究成果管理制度，并根据临床实践，制订相应的制度，以保证临床医师在进行成果转化中所获得的权益。三是出台对医疗机构考核要求，增加医疗机构制剂的数量和成果转化情况考核要求。

构建“升级-转化-拓展”中药新药研发新范式

充分利用中医医疗机构的临床数据，结合基因组学、蛋白质组学、代谢组学等交叉学科知识和新技术，为中药新药研发服务，探索实现疗效最大化、不良反应最小化的精准医学的研发路径。要强化合成生物学、化学生物学等新兴学科的介入，突破研究模式基于天然产物化学生物学创制新药及现代原创中药。

国务院办公厅《关于提升中药质量促进中医药产业高质量发展的意见》指出，加强对医疗机构中药制剂、名医验方等的挖掘和转化。综合来看，将中医药理论、实践经验与临床试验融入中药注册审评证据体系，标志着中药审评审批制度完成了一次具有历史意义的重大变革。在此背景下，中药新药研发走出低谷，呈现稳步上升趋势。未来推进中药领域发展，需在充分尊重人用经验的基础上，创新中药新药研发模式，将药品监管基本要求与中药特殊性有机结合，推动中药药物管理实践创新；同时，以审评审批制度改革为抓手，助推中药产业高质量发展，加速中药科技成果转化落地。（厚清茂闻）