“借火”古方创研新药

一纸临床试验批准通知书，把一张在诊室里用了20多年的方子，推到了中药创新药研发的新起点。

近日，江西中医药大学牵头研发的温肺化纤颗粒获批开展临床试验，成为面向特发性肺纤维化治疗的1.1类中药创新药。

“做这个药，首先不是因为它有多大的市场，而是因为临床上确实有人等着它。”江西中医药大学校长朱卫丰说。面对治疗选择有限、进展快、预后差的罕见病，学校组织多方力量合力攻关，希望用中医药为患者多打开一扇窗。

这扇窗，最早开在国医大师洪广祥“治肺不远温”的学术思想里。20余年来，江西中医药大学科研团队从外科阴疽内服名方阳和汤中汲取温通智慧，历经临床打磨、循证研究、制剂攻关和成果转化，走出了一条从经验方到院内制剂、再到中药创新药的研发之路。

从治阴疽到治肺痿的一次“借火”

特发性肺纤维化确诊后，患者平均生存时间仅2至3年，2018年被纳入我国《第一批罕见病目录》。在中医看来，这类疾病可归属于“肺痿”范畴。

20多年前，江西中医药大学附属医院（江西省中医院）肺病科开始接触特发性肺纤维化患者时，临床上几乎无对症药物可用。即便后来吡非尼酮、尼达尼布等抗纤维化药物陆续应用，胃肠道反应、肝功能影响等不良反应，仍让部分患者难以长期耐受。

“那时很多患者确诊时已经比较晚了，咳嗽、气短、活动受限，从确诊到离世时间很快。”洪广祥亲传弟子、江西省中医院主任医师刘良徛说。

洪广祥长期深耕肺系疾病诊疗，提出“治肺不远温”的学术思想。面对特发性肺纤维化这一难治病，师徒二人并没有简单套用“肺阴不足”“燥热伤肺”等常见认识，而是在大量患者身上看到另一类证候特点。

“很多患者咳嗽气短，畏寒怕冷，乏力，活动后喘促，舌脉也能看到寒凝瘀阻的表现。”刘良徛说，这提示疾病背后存在阳虚寒凝、痰滞血瘀的病机。肺络失于温煦，寒凝则气滞，痰瘀互结，久而肺体痿弱、肺络闭阻。

这个认识，让阳和汤进入他们视野。

阳和汤是治疗外科阴疽的内服名方，功在温阳补血、散寒通滞。阴疽之所以难消，关键在于阳虚寒凝、气血凝滞、痰浊瘀阻、经络不通。特发性肺纤维化虽病在肺络，部分患者的核心病机却与阴疽有相通之处。“我们不是把外科方简单搬来治肺病，而是借它温阳散寒、通络化滞的法。”刘良徛说。

2000年前后，医院设立肺纤维化临床研究小组，在洪广祥学术思想指导下，采用阳和汤加减治疗特发性肺纤维化。医生们边接诊、边观察、边调整，根据患者体质、病程阶段、证候轻重不断优化药味和剂量。10余年后，温肺化纤汤专方逐渐定型。它以温肺散寒、化痰通络、活血化纤为治疗思路，针对阳虚寒凝、痰滞血瘀证型特发性肺纤维化患者，形成了较为清晰的理法方药体系。

“有些患者原来只能在屋里小范围活动，治疗后能下楼走走；有些原本离不开吸氧，后来生活自理能力明显改善。”江西省中医院肺病科主治医师柯诗文说，对这类慢性进展性罕见病患者而言，少咳一点、少喘一点、多走几步，都是实实在在的改变。

把病历本里的疗效变成审评桌上的证据

“温肺化纤颗粒20多年的转化路，最难的一段，就是循证证据的积累。”江西中医药大学教授周步高说。

2010年前后，温肺化纤汤专方定型后，江西中医药大学科研团队同步开展专利布局、基础药理研究和临床研究。2012年、2014年、2015年、2016年、2018年，相关研究陆续获得5项国家发明专利。但专利不是新药，经验也不能自动成为证据。

为了把临床疗效转化为可评价、可追溯的数据，团队开始整理多年积累的病例资料。前期，他们共收集到2000余例相关临床病例。这个数字看似不多，真正筛起来却困难重重。“十多个人，整整筛了半年。”周步高说。团队人员一遍遍翻病历、核对检查单、电话回访、线上追踪，尽可能补齐诊疗链条。最终筛选出具有完整诊疗与随访资料的有效病例纳入系统分析。

回顾性临床研究显示，经过规范中医药干预后，患者平均生存期达到50.1个月；咳嗽、气短、畏寒乏力等症状，以及六分钟步行距离、生活质量等指标也有不同程度改善。

“这些数据让多年临床经验第一次以比较规范的方式呈现出来。”周步高说，但团队也清醒地认识到，要获得更高质量证据，还必须开展前瞻性随机对照临床研究。

这对罕见病研究来说并不容易。特发性肺纤维化患者基数有限，符合中医证候和入组标准的患者更少。目前，团队已依托江西省重点研发专项，联合江西省胸科医院等机构启动随机对照临床试验，面向特发性肺纤维化患者招募病例。

在循证证据之外，江西中医药大学依托中药固体制剂制造技术国家工程研究中心，对药材质量控制、制剂生产工艺、药效验证及安全性评价等方面进行了攻关。

“因中药提取物存在易吸湿、干燥过程易软化的共性问题，生产中受温度影响容易发黏，黏在设备壁上，收率会下降，严重时还可以导致生产中断。”中药固体制剂制造技术国家工程研究中心主任冯育林介绍，工程中心创建了以玻璃化转变理论为指导的制剂关键技术，完成辅料筛选和工艺优化，减少黏壁现象。

中心成员饶小勇补充说，团队还将原先使用的湿法制粒工艺优化为干法制粒工艺。“这样可以减少液态黏合剂加入和干燥环节，缩短生产工序，降低辅料用量。辅料少了，患者每次服用量也少了，依从性会更好。”

2020年，新冠疫情突发。部分新冠康复患者出现肺纤维化样改变，其中一些患者证候特点与温肺化纤汤适用病机相合。依托前期研究基础，该方经应急审批绿色通道获批为院内制剂，成为疫情期间江西省首款获批的中药院内制剂。

“此后，学校整合临床、中药、基础、循证医学、药品注册等力量，按照新药研发路径完善药学、药理毒理、质量标准等申报资料。最终，温肺化纤颗粒作为1.1类中药创新药获批开展临床试验。”朱卫丰说。

好方子要有人接力走下去

“特发性肺纤维化是罕见病，患者人数相对有限，商业回报未必足够诱人。但疾病进展快、死亡率高、治疗选择有限。”朱卫丰说，“对患者而言，一款可长期服用、能改善症状、延缓进展的药物，可能意味着多走几步路，多几年陪伴，多一点生活尊严。”

这条路能走到今天，离不开江西中医药大学的有组织科研。临床团队提供病种认识、人用经验和有效方药；药学团队解决物质基础、制剂工艺、质量标准和产业化问题；基础研究团队补充药效机制和安全性评价；注册团队把研究资料转化为审评所需的规范语言。

“靠一个医生、一个课题组，很难把中药新药做出来。”朱卫丰说，学校积极强化管理，由科研部门统筹，定期调度项目进展，推动项目各环节衔接。更重要的是，这个项目从院内制剂阶段起，就尽量对标新药研发标准推进研究。目前，温肺化纤颗粒已确定成果转化授权给江西本土企业建昌帮药业。江西省给予千万级专项扶持资金，企业同步投入研发资金。

朱卫丰介绍，江西中医药大学还在继续筛选校内20余项成熟院内经验制剂，推进洪广祥治疗慢阻肺经验方“补元汤”等项目研发。学校希望依托国医大师工作室、全国名中医工作室等传承平台，把更多名老中医经验方、经典名方和临床有效方梳理出来，研究下去，转化出去。（本报记者 黄蓓 通讯员 刘婷）